Zyprexa® (olanzapine)

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Zyprexa®, poudre pour solution injectable (olanzapine) : Pharmacocinétique

La concentration plasmatique maximale (Cmax) est obtenue plus rapidement par voie intramusculaire que par voie orale

Dans une étude pharmacocinétique chez les volontaires sains, une dose de 5 mg de ZYPREXA poudre pour solution injectable a donné une concentration plasmatique maximale (Cmax) approximativement 5 fois supérieure à celle observée avec la même dose d'olanzapine par voie orale. La Cmax est obtenue plus rapidement par voie intramusculaire que par voie orale (15 à 45 minutes versus 5 à 8 heures). Comme par voie orale, la Cmax et l’aire sous la courbe (ASC) après injection intramusculaire sont directement proportionnelles à la dose administrée. Pour la même dose d'olanzapine administrée par voie intramusculaire et orale, l'ASC, la demi-vie, la clairance et le volume de distribution sont similaires. Les profils métaboliques après administration orale et intramusculaire sont similaires.

Des données complémentaires après administration orale d’olanzapine sont décrites ci-dessous.

Distribution

Le taux de fixation de l’olanzapine aux protéines plasmatiques est d’environ 93%, pour une fourchette de concentration allant d’environ 7 à 1000 ng/mL. L’olanzapine se lie essentiellement à l’albumine et à l’α1-glycoprotéine acide.

Biotransformation

L’olanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation. Le principal métabolite circulant est le 10-N-glucuronide ; il ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique. Les cytochromes P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6 entraînent la formation du métabolite N-desmethyl et du métabolite 2-hydroxymethyl. Ces deux métabolites ont montré une activité pharmacologique in vivo significativement plus faible que l’olanzapine dans les études animales.

L'activité pharmacologique principale est due à la molécule mère, l’olanzapine.

Elimination

Après administration orale, la demi-vie moyenne d’élimination terminale de l’olanzapine chez le sujet sain varie selon l’âge et le sexe.

Chez le sujet sain âgé (65 ans et plus), par rapport au sujet sain jeune recevant l'olanzapine par voie orale, la demi-vie moyenne d’élimination de l’olanzapine est prolongée (51,8 versus 33,8 heures) et la clairance est réduite (17,5 vs 18,2 L/heure). La variabilité pharmacocinétique chez le sujet âgé est comparable à celle observée chez le sujet jeune. Chez 44 patients schizophrènes et âgés de plus de 65 ans, des doses de 5 à 20 mg par jour n’ont pas été associées à un profil d’effets indésirables particulier.

Chez la femme, par rapport à l'homme recevant l’olanzapine par voie orale, la demi-vie d'élimination moyenne est légèrement prolongée (36,7 vs 32,3 heures) et la clairance est réduite (18,9 vs 27,3 L/heure). Cependant, l'olanzapine (5-20 mg) a montré un profil de sécurité comparable chez la femme (n = 467) et chez l'homme (n = 869).

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 10 mL/min), par rapport aux sujets sains recevant l’olanzapine par voie orale, ni la demi-vie d’élimination moyenne (37,7 vs 32,4 heures), ni la clairance (21,2 vs 25,0 L/heure) ne sont significativement différentes. Toutefois, des études du bilan de masse ont montré qu’environ 57% d’une dose d’olanzapine marquée par un isotope radioactif ont été excrétés dans les urines, principalement sous forme de métabolites.

Insuffisance hépatique

Une petite étude sur l’effet de l’altération de la fonction hépatique chez 6 sujets présentant une cirrhose cliniquement significative (Child-Pugh de classe A (n = 5) et B (n = 1)) a démontré un léger effet sur la pharmacocinétique de l’olanzapine administrée par voie orale (dose unique de 2,5–7,5 mg). Les sujets présentant une dysfonction hépatique légère à modérée avaient une clairance systémique légèrement augmentée et une demi-vie d’élimination plus rapide par rapport aux sujets ne présentant pas de dysfonction hépatique (n = 3). Il y avait plus de fumeurs parmi les sujets présentant une cirrhose (4/6; 67 %) que parmi les sujets ne présentant pas de dysfonction hépatique (0/3; 0 %).

Tabagisme

Chez les sujets non fumeurs par rapport aux fumeurs (hommes et femmes) recevant l'olanzapine par voie orale ou intramusculaire, la demi-vie d'élimination est prolongée (38,6 vs 30,4 heures) et la clairance est réduite (18,6 vs 27,7 L/heure).

La clairance plasmatique de l'olanzapine est plus faible chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes, chez les femmes que chez les hommes, et chez les non fumeurs que chez les fumeurs. Toutefois, l'impact de l'âge, du sexe ou du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l'olanzapine est faible par rapport à la variabilité globale interindividuelle.

Une étude comprenant des sujets caucasiens, japonais et chinois, n’a montré aucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques entre les trois populations.





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RÉFÉRENCES

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revue le : 2019 M03 12

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