Fréquence/Modification
posologique
L’abémaciclib
doit être administré avec prudence chez les patientes
présentant une insuffisance rénale sévère,
avec une surveillance étroite des signes de toxicité.1
Aucune
adaptation posologique n’est nécessaire chez les
patientes présentant une insuffisance rénale légère
ou modérée. Il n’y a pas de données
concernant l’administration d’abémaciclib à
des patientes présentant une insuffisance rénale
sévère, une néphropathie en phase terminale, ou
chez les patientes sous dialyse.1
Lors
d’une analyse pharmacocinétique de la population, une
insuffisance rénale légère et modérée
n’a eu aucun effet sur l’exposition à
l’abémaciclib.2
L’analyse
pharmacocinétique de population incluait 989 patientes, parmi
lesquels
383
présentaient une insuffisance rénale légère
(60 mL/min ≤ CLCr < 90 mL/min), et
127
présentaient une insuffisance rénale modérée
(30 mL/min ≤ CLCr < 60 mL/min).2
Métabolisme
et Elimination
La
clairance rénale de l’abémaciclib et de ses
métabolites est mineure. Une insuffisance rénale légère
et modérée n’a eu aucun effet sur l’exposition
à l’abémaciclib. Il n’y a pas de données
concernant les patientes présentant une insuffisance rénale
sévère, une néphropathie en phase terminale, ou
chez les patientes sous dialyse.1
Le
métabolisme hépatique est la principale voie
d’élimination de l’abémaciclib.
L’abémaciclib est métabolisé en plusieurs
métabolites principalement par le cytochrome P450 (CYP) 3A4.
La voie primaire de biotransformation est l’hydroxylation en un
métabolite circulant avec une aire sous courbe (AUC)
correspondant à 77 % de l’AUC de la substance d’origine.
De plus, les métabolites desethyl et desethyhydroxy circulent
avec une AUC correspondant respectivement à 39 % et 15 % de
l’AUC de la substance d’origine. Ces métabolites
circulants sont actifs avec une puissance similaire à celle de
l’abémaciclib.1
La
moyenne géométrique de la clairance hépatique de
l’abémaciclib était de 21,8 L/h
(CV = 39,8 %) et la demi-vie d’élimination
plasmatique moyenne de l’abémaciclib chez les patientes
était de 24,8 heures (CV = 52,1 %). Après
administration d’une dose orale unique de [14C]-abémaciclib,
environ 81 % de la dose a été excrétée
dans les fèces et 3,4 % dans l’urine. La majorité
de la dose éliminée dans les fèces était
sous forme de métabolites.1
Effet
sur la créatinine sérique
Bien
qu’il ne s’agisse pas d’un effet indésirable,
il a été mis en évidence que l’abémaciclib
a entraîné une augmentation de la créatinine
sérique
chez
98,3 % des patientes (d’après les résultats
des analyses biologiques)
dont
1,9 % des cas étaient de grade 3 ou 4 (d’après
les résultats des analyses biologiques).1
Il a
été démontré que l’abémaciclib
entraîne une élévation de la créatinine
sérique en raison de l’inhibition des transporteurs de
la sécrétion tubulaire rénale, sans affecter la
fonction glomérulaire (mesurée par la clairance
plasmatique de l’iohexol).1
Dans
les études MONARCH 2 et MONARCH 3, l’élévation
de la créatinine sérique était la plus fréquente
des anomalies biologiques rapportée pour 97% et 96% des
patientes présentant, respectivement, un évènement
de grade 1 ou 2.3,4
Chez
les sujets sains, les augmentations maximales de créatinine
moyennes d’environ 20% à 35% par rapport aux valeurs
initiales sont survenues environ 24 heures après
l’administration de la dose, puis sont revenues aux valeurs de
base environ 336 heures (14 jours) après l'administration.2
Dans
les études cliniques, les élévations de la
créatinine sérique
sont
survenues au cours du premier mois de traitement par abémaciclib
,
sont
restées élevées mais stables pendant toute la
durée du traitement ,
ont
été réversibles à l’arrêt du
traitement ,
et
n’étaient pas accompagnées de modifications des
marqueurs de la fonction rénale, tels que le taux d’azote
uréique sanguin (BUN), la cystatine C ou le débit de
filtration glomérulaire calculé sur la base du dosage
de la cystatine C.1
D’autres
marqueurs de la fonction rénale (telle que la cystatine C)
doivent être utilisés comme alternatives à la
créatinine sérique ou au DFG calculé sur la base
du dosage de la créatinine
si
l’augmentation de la créatinine sérique évolue
après le premier cycle
en
présence d’autres indicateurs d’une lésion
rénale (protéinurie, etc), ou
si
une patiente nécessite une évaluation précise
du DFG (dans le cas de traitements concomitants affectant la
fonction rénale).5,6
La
créatinine peut ne pas être une méthode
d’évaluation adéquate de la fonction rénale
chez ces patientes.2,5,6
La
cystatine C est une petite protéine produite par les cellules
nucléées et retrouvée dans les fluides
corporels, dont le sérum. Elle se forme à un débit
constant et, en raison de sa petite taille, est librement filtrée
au niveau glomérulaire. La cystatine C n’est pas
sécrétée, et est totalement réabsorbée
et dégradée par les tubules rénaux.7
De façon constante, il a été observé que
la cystatine C présente une plus forte corrélation avec
les mesures standard du DFG, comparé à la créatinine.8
La
mesure de la cystatine C plasmatique ou sérique est un test
automatisé facilement accessible, qui ne nécessite ni
traitement ni manipulation particulière de l’échantillon
sanguin.9
Références
1.
Verzenios [résumé des caractéristiques du
produit]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.
2.
Données internes, Eli Lilly and Company ou l’une de ses
filiales.
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Glossaire
AUC=
Area under the curve = Aire sous la courbe
CG = Cockroft-Gault
CLCr = Clairance
de la créatinine
CV = Coefficient
de variation
CYP
= Cytochrome P450
DFG = Débit
de filtration glomérulaire