Verzenios® (abémaciclib): Radiothérapie concomitante

Informations détaillées

Bien que certains protocoles d’étude sur l’abémaciclib pour divers types de tumeurs aient autorisé une radiothérapie palliative (sauf si elle est obligatoire en raison d’une maladie évolutive), aucune analyse n’a été menée sur des patientes recevant de l’abémaciclib en même temps qu’une radiothérapie palliative.¹ Par conséquent, la prudence est de mise lors de l’administration concomitante d’abémaciclib et d’une radiothérapie palliative.

Recommandations du protocole lors des essais MONARCH dans le CSM

Radiothérapie

La radiothérapie n’était pas autorisée sans l’arrêt définitif de l’abémaciclib, sauf dans les conditions décrites ci-dessous. À l’exception d’une patiente ayant une récidive locorégionale du cancer du sein rendue opérable par l’abémaciclib et qui a ensuite subi une intervention chirurgicale + une radiothérapie, toutes les autres patientes nécessitant une radiothérapie auraient dû cesser définitivement la prise d’abémaciclib et avoir une évaluation tumorale de la ou des lésions avant de recevoir la radiothérapie.¹

Avant de recevoir l’abémaciclib, les patientes devaient avoir arrêté tous les traitements antérieurs pour le cancer (y compris la chimiothérapie, la radiothérapie, l’immunothérapie, les inhibiteurs de l’aromatase, les anti-œstrogènes, et l’hormonothérapie) depuis au moins 21 jours pour les agents myélosuppresseurs ou 14 jours pour les agents non myélosuppresseurs et devaient avoir récupéré des effets aigus du traitement (jusqu’à ce que la toxicité se résolve au niveau enregistré à l’inclusion ou au moins à un niveau de grade 1) sauf pour l’alopécie résiduelle et la neuropathie périphérique.¹

Radiothérapie pour une récidive locorégionale du cancer du sein

Une patiente atteinte d’une récidive locorégionale du cancer du sein peut avoir subi une chirurgie ± une radiothérapie si l’abémaciclib rend la tumeur opérable. Cependant, une telle patiente ne doit pas avoir reçu d’abémaciclib pendant au moins 7 jours avant la chirurgie et jusqu’à au moins 14 jours après la fin de la chirurgie ± radiothérapie, afin de permettre la cicatrisation des tissus et la récupération.¹

Il n’y avait aucune restriction quant à la durée de la période sans abémaciclib et il se peut qu’à l’issue de cette période, l'administration d’abémaciclib ait repris. Il est important de noter qu’une patiente ayant subi une chirurgie ± une radiothérapie pour un cancer du sein locorégional récidivant n’a pas été considérée comme non conforme et n’a pas causé de déviation au protocole.¹

Radiothérapie palliative

Les patientes devaient avoir préalablement terminé tout traitement par radiothérapie localisée à visée palliative ou pour des lésions lytiques à risque de fracture. Les traitements antérieurs devaient avoir été arrêtés depuis au moins 2 semaines avant la randomisation.¹

Études dans le CSM

Analyse rétrospective de la tolérance

Une étude monocentrique et rétrospective de la tolérance portant sur des patientes atteintes de CSM traitées de manière concomitante par radiothérapie palliative et par inhibiteurs de CDK4/6 a été réalisée chez 18 patientes présentant un total de 32 localisations traitées. Sur ces 18 patientes,

• 9 patientes (50 %) ont été traitées par palbociclib 125 mg une fois par jour pendant 21 jours suivis de 7 jours de pause, en association avec soit du létrozole 2,5 mg par jour, soit du fulvestrant 500 mg tous les 28 jours

• 6 patientes (33,3 %) ont été traitées par 600 mg de ribociclib par jour du jour 1 au jour 21 tous les 28 jours, en association avec du létrozole, et

• 3 patientes (16,7 %) ont été traitées par 150 mg d’abémaciclib deux fois par jour en association avec soit 2,5 mg de létrozole par jour, soit 500 mg de fulvestrant tous les 28 jours.²

Une radiothérapie concomitante a été reçue sur

• 19 localisations pathologiques chez les patientes traitées par palbociclib

• 10 localisations pathologiques chez les patientes traitées par ribociclib, et

• 3 localisations pathologiques chez les patientes traitées par abémaciclib.

L’intervalle maximal autorisé entre la dernière administration du médicament et la radiothérapie était de 2 demi-vies.²

Les patientes préménopausées ont également reçu des agonistes de la LH-RH. Des réductions de la posologie étaient autorisées à la discrétion du prescripteur sur la base des toxicités hématologiques et cliniques. La plupart des radiothérapies (30 sur 32) ont été prescrites à visée symptomatique ou palliative et ont été administrées comme prévu sans suspensions ni réductions de dose. La majorité des radiothérapies ont été assurées par la technique de radiothérapie conformationnelle 3D. Toutes les patientes ont reçu une radiothérapie sur les sites métastatiques osseux dont

• 11 (61,1 %) à la colonne vertébrale

• 9 (50 %) au pelvis

• 4 (22,2 %) aux extrémités

• 2 (11,1 %) au sternum

• 1 (5,6 %) au crâne, et

• 1 (5,6 %) aux côtes.²

La réponse tumorale a été déterminée par tomodensitométrie, IRM ou par imagerie TEP au 18F-Fluoro-désoxy-glucose (FDG). L’intensité de la douleur a été évaluée à l’aide de l’ENV auto-évaluée du patient.²

Sur les 12 patientes présentant des douleurs, l’ENV médiane était de 5 (extrêmes 2-8) avant radiothérapie et de 4 (extrêmes 0-6) au dernier jour de la radiothérapie. Le soulagement de la douleur a été

• total chez 1 patiente (8,3 %)

• partiel chez 6 patientes (50 %), et

• stable chez 5 patientes (41,7 %).²

Un mois après la radiothérapie, 15 des 18 patientes (83,3 %) ont fait état d’un contrôle complet de la douleur avec une ENV médiane de 0 (moyenne de 0,6 pour les patientes précédemment symptomatiques et 0,4 pour l’ensemble de la population). 3 et 6 mois après la radiothérapie, 16 des 18 patientes (88,9 %) avaient obtenu un contrôle total de la douleur et une ENV de 0. Aucune récidive de la douleur n’a été signalée. Le suivi médian était de 13,7 mois (intervalle de 2 à 29 mois) et 17 patientes ont obtenu un contrôle local de la maladie et l’ont maintenu jusqu’à la dernière évaluation. Seule 1 patiente a présenté une récidive locale 8 mois après la radiothérapie.²

La toxicité aiguë était limitée et représentée principalement par des effets secondaires de grade 1 :

• 2 patientes (11,1 %) ont souffert de maux de gorge

• 2 patientes (11,1 %) ont souffert de nausées/vomissements

• 2 patientes (11,1 %) ont souffert de diarrhée

• 2 patientes (11,1 %) ont souffert de fatigue, et

• 1 patiente (5,6 %) a souffert d’œsophagite.²

Sur les 3 patientes traitées par abémaciclib, aucune toxicité aiguë n’a été observée. Les scores ENV avant radiothérapie chez les 3 patientes traitées par abémaciclib étaient de 0, 0 et 5 tandis que les scores ENV après 1 mois de radiothérapie étaient tous de 0.²

Une neutropénie est apparue chez 16 patientes (88,8 %) au cours des 3 mois suivant la radiothérapie. Elle était de grade 3-4 chez 11 patientes (61,1 %). En raison de cette toxicité, au cours des 3 mois suivant la radiothérapie, l’inhibiteur de CDK4/6 a été temporairement suspendu chez 8 des 14 patientes (57,1 %) avec des données disponibles et la posologie a été réduite de façon permanente chez 2 des 14 patientes (14,3 %).²

L’administration concomitante d’une radiothérapie palliative sur des lésions osseuses et d’inhibiteurs de CDK4/6 est possible et est principalement caractérisée par un profil de toxicité aiguë à long terme avec des épisodes isolés de toxicité intestinale réversible de haut grade. Bien qu’élevé dans cette étude, le taux de neutropénie de grade 3 et 4 était comparable aux taux observés avec les inhibiteurs de CDK4/6 seuls. Les résultats ont été rapportés à la fois en termes de soulagement de la douleur et de contrôle local de la maladie.²

Examen de dossiers médicaux en vrai vie

Les dossiers médicaux de patientes atteintes de CSM RH+ et HER2- recevant un traitement systémique par un inhibiteur de CDK4/6 qui avaient subi une radiothérapie dirigée contre les métastases ont été examinés. La cohorte d’étude comprenait 46 patientes qui avaient subi 62 traitements radiothérapiques palliatifs.³

Un traitement par inhibiteur de CDK4/6 a été prescrit en association avec un IA ou du fulvestrant. L’inhibiteur de CDK4/6 a été administré à une dose quotidienne médiane de

• 125 mg de palbociclib à 30 patientes (65,2 %)

• 600 mg de ribociclib à 15 patientes (32,6 %), et

• 200 mg d’abémaciclib à 1 patiente (2,2 %).³

Au début de la radiothérapie, le nombre médian de cycles d’inhibiteur de CDK4/6 fournis était de 3 (extrêmes 1-28). Le délai médian entre le début du traitement par inhibiteur de CDK4/6 et la radiothérapie palliative était de 2,1 mois (intervalle 0,6-27,7).³

Un soulagement complet ou partiel de la douleur a été enregistré chez 24 patientes sur 30 (80 %) 6 semaines après la fin de la radiothérapie. La réponse à la douleur a été

• totale chez 12 patientes (40 %)

• partielle chez 12 patientes (40 %) et

• nulle chez 6 patientes (20 %).³

Une toxicité de grade 3 a été observée chez 46 patientes, survenant

• avant le début de la radiothérapie chez 6,5 % des patientes

• pendant la radiothérapie chez 4,3 % des patientes

• 2 semaines après la fin de la radiothérapie chez 15,2 % des patientes (p=0,044) et

• 6 semaines après la fin de la radiothérapie chez 23,9 % des patientes (p=0,023).³

La différence d’incidence des EI était due à une augmentation des toxicités hématologiques, en particulier de la neutropénie, de la diminution du nombre de globules blancs et de l’augmentation des taux d’ASAT.³

Les données contribuent à prouver que la radiothérapie administrée en concomitance avec des inhibiteurs de CDK4/6 est tolérée et génère des taux d’incidence d’EI qui peuvent être gérés par une planification minutieuse du traitement, en utilisant des volumes cibles plus petits et en minimisant la dose délivrée aux organes à risque. Aucun des facteurs liés au traitement par radiothérapie ne semble être significativement corrélé aux taux de toxicité aiguë.³

Référence

1. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

2. Guerini AE, Pedretti S, Salah E, et al. A single-center retrospective safety analysis of cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors concurrent with radiation therapy in metastatic breast cancer patients. Sci Rep. 2020;10(1):13589. https://doi.org/10.1038/s41598-020-70430-2

3. Ratosa I, Orazem M, Scoccimarro E, et al. Cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors combined with radiotherapy for patients with metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer. 2020;20(6):495-502. https://doi.org/10.1016/j.clbc.2020.05.013

Glossaire

ASAT = aspartate aminotransférase

CDK = kinase cycline-dépendante

CSM = cancer du sein métastatique

EI = événement indésirable

ENV = échelle numérique verbale

FDG = fluoro-désoxy-glucose

HER2- = récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 négatifs

IA = inhibiteur de l’aromatase

IRM = imagerie par résonance magnétique 

LH-RH = luteinising hormone-releasing hormone (hormone de libération de la lutéinostimuline)

RH+ = récepteurs hormonaux positifs

TEP = tomographie par émission de positons