Verzenios® (abémaciclib)

L'ensemble des documents de référence pour Verzenios (le résumé des caractéristiques du produit (RCP), la notice, l’ensemble des avis de transparence et, le cas échéant, les manuels d'utilisation ou la Fiche d’information thérapeutique) est disponible et consultable en ligne

Ces éléments d’information sont fournis en réponse à votre question d’information médicale et peuvent contenir des données ne faisant pas partie des indications validées dans nos autorisations de mise sur le marché. Pour une information complète, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit.

Verzenios® (abémaciclib) : Métabolisme Hépatique

L’abémaciclib est métabolisé dans le foie, et les niveaux d’ALAT, d’ASAT et de bilirubine sérique doivent être surveillés.

Métabolisme et élimination

Des études ont indiqué que l’abémaciclib est principalement éliminé par métabolisme hépatique. L’abémaciclib est métabolisé en plusieurs métabolites principalement par le CYP3A.1

La moyenne géométrique de la clairance hépatique de l’abémaciclib était de 22 l/h (CV = 40 %) et la t1/2 d’élimination plasmatique moyenne de l’abémaciclib chez les patientes était de 25 heures (CV = 52 %). Après administration d’une dose orale unique de 150 mg d’abémaciclib radiomarqué, environ 81 % de la dose a été excrétée dans les fèces et environ 3 % dans l’urine. La majorité de la dose éliminée dans les fèces était sous forme de métabolites.1

Hépatotoxicité

Les anomalies des analyses sanguines de la fonction hépatique sont présentées dans le Tableau 1.

Des élévations de grade ≥ 3 de l’ALAT et de l’ASAT ont été rapportées chez des patientes traitées par abémaciclib dans le cadre d'études menées sur le cancer du sein. En fonction du niveau d'élévation de l'ALAT ou de l'ASAT, il peut être nécessaire de modifier la dose d'abémaciclib, comme indiqué dans leTableau 5.2 Les élévations des transaminases hépatiques ont généralement pu être gérées par une réduction de la dose ou une interruption du traitement, et leur résolution a été observée à l'arrêt du traitement.1

Tableau 1. Élévations de l'ALAT et de l'ASAT observées dans les études MONARCH 2 et MONARCH 31


Abémaciclib + IANS
n = 327

Placebo + IANS
n = 161

Abémaciclib + fulvestrant
n = 441

Placebo + fulvestrant
n = 223

Événement

MONARCH 3 

MONARCH 2

Élévation de l'ALAT de grade ≥3

6 %

2 %

4 %

2 %

Délai médian de survenue

64 jours

---

57 jours

---

Délai médian de résolutiona

14 jours

---

14 jours

---

Élévation de l'ASAT de grade ≥3

4 %

1 %

2 %

3 %

Délai médian de survenue

87 jours

---

185 jours

---

Délai médian de résolutiona

15 jours

---

13 jours

---

Abréviations : ALAT = alanine aminotransférase ; ASAT = aspartate aminotransférase ; IANS = inhibiteur de l’aromatase non stéroïdien.



a Normalisation ou grade < 3.

Bilirubine sanguine augmentée

Des augmentations de la bilirubine sanguine ont été observées chez des patientes sous abémaciclib dans le cadre d’études portant sur le cancer du sein et sont présentées dans le Tableau 2, le Tableau 3 et le Tableau 4.

Tableau 2. Bilirubine sanguine augmentée dans l’étude MONARCH 11

 

CTCAE, %

Tous grades

Grade 1

Grade 2

Grade 3

Grade 4

Grade 5

Abémaciclib n = 132

Bilirubine sanguine augmentée

2,3

0,8

1,5

0

0

0

Abréviation : CTCAE = critères terminologiques communs pour les événements indésirables.

Tableau 3. Bilirubine sanguine augmentée dans l’étude MONARCH 21

CTCAE, %

Tous grades

Grade 1

Grade 2

Grade 3

Grade 4

Grade 5

Abémaciclib + fulvestrant, n = 441

Bilirubine sanguine augmentée

1,6

0

0,7

0,9

0

0

 

Placebo + fulvestrant, n = 223

Bilirubine sanguine augmentée

0,9

0,4

0,4

0

0

0

Abréviation : CTCAE = critères terminologiques communs pour les événements indésirables.

Tableau 4. Bilirubine sanguine augmentée dans l’étude MONARCH 31

CTCAE, %

Tous grades

Grade 1

Grade 2

Grade 3

Grade 4

Grade 5

 

Abémaciclib + IANS, n = 327

Bilirubine sanguine augmentée

1,8

0,6

0,3

0,9

0

0

 

Placebo + IANS, n = 161

Bilirubine sanguine augmentée

0,6

0,6

0

0

0

0

Abréviations : CTCAE = critères terminologiques communs pour les événements indésirables ; IANS = inhibiteur de l’aromatase non stéroïdien.

Adaptations posologiques

Insuffisance hépatique

Après une dose unique de 200 mg d’abémaciclib par voie orale, la puissance relative ajustée de l’AUC0-INF de l’abémaciclib libre combinée à ses métabolites actifs (M2, M18, M20) dans le plasma a augmenté

  • de 1,2 fois chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A, n = 9)

  • de 1,1 fois chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B, n = 10) et

  • de 2,69 fois chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C, n = 6) par rapport aux sujets présentant une fonction hépatique normale (n = 10).1

Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère, la t1/2 de l’abémaciclib a augmenté à 55 heures, par rapport à 24 heures chez les sujets présentant une fonction hépatique normale.1

Chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C), il est recommandé de diminuer la fréquence de prise à une fois par jour. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) ou modérée (Child Pugh B).1

Hépatotoxicité

Les taux d'ALAT, d’ASAT et de bilirubine sérique doivent être surveillés

  • avant l’initiation du traitement par abémaciclib

  • toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois

  • tous les mois pendant les 2 mois suivants et

  • comme requis sur le plan clinique pour chaque patient.1

Une interruption du traitement, une réduction de dose, un arrêt ou un report de l’initiation des cycles de traitement sont recommandés chez les patientes pour lesquelles survient une élévation persistante ou récurrente des transaminases hépatiques de grade 2, 3 ou 4, comme le montre le Tableau 5.1

Tableau 5. Prise en charge et adaptation posologique de l’abémaciclib - Hépatotoxicité1

Grade CTCAE

Ajustement posologique de l’abémaciclib

Grade 1 (> LSN-3,0 x LSN)
Grade
 2 (> 3,0 à 5,0 x LSN)

Aucun ajustement posologique nécessaire.

Persistance ou récurrence d’une toxicité de grade 2 ou de grade 3 (> 5,0 à 20,0 x LSN)

Interrompre le traitement jusqu’au retour à une toxicité du niveau de l’inclusion ou de grade 1.
Reprendre le traitement à la dose immédiatement inférieure.

Grade 3 (˃ 3,0 x LSN) avec une bilirubine totale > 2 x LSN, en l’absence de cholestase

Arrêter l’abémaciclib.

Grade 4 (> 20,0 x LSN)

Arrêter l’abémaciclib.

Abréviations : ALAT = alanine transaminase ; ASAT = aspartate aminotransférase ; CTCAE = critères terminologiques communs pour les événements indésirables ; LSN = limite supérieure de la normale.

Références

1. Données internes, Eli Lilly and Company ou l’une de ses filiales.

2. Verzenios [résumé des caractéristiques du produit]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

Glossaire

ALAT = alanine transaminase

ASAT = aspartate aminotransférase

AUC0-∞ = aire sous la courbe entre le temps 0 et l’infini

CV = coefficient de variation

CYP = cytochrome P450

t1/2 = demi-vie

revue le : 2019 M10 23

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