Métabolisme
de l'abémaciclib
Le
métabolisme hépatique est la principale voie
d’élimination de l’abémaciclib.
L’abémaciclib est métabolisé en plusieurs
métabolites principalement par le cytochrome P450 (CYP) 3A4.
La voie primaire de biotransformation est l’hydroxylation en un
métabolite circulant avec une AUC correspondant à 77 %
de l’AUC de la substance d’origine. De plus, les
métabolites desethyl et desethyhydroxy circulent avec une AUC
correspondant respectivement à 39 % et 15 % de l’AUC de
la substance d’origine. Ces métabolites circulants sont
actifs avec une puissance similaire à celle de l’abémaciclib.1
Effet
des autres médicaments sur l'abémaciclib
Inhibiteurs
puissants du CYP3A
L’administration
concomitante d’abémaciclib et d’inhibiteurs du
CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations
plasmatiques d’abémaciclib. Chez les patientes atteintes
d’un cancer avancé et/ou métastatique,
l’administration concomitante de clarithromycine, un inhibiteur
du CYP3A4, a multiplié par 3,4 l’exposition plasmatique
à l’abémaciclib et par 2,5 l’exposition
plasmatique, avec une puissance ajustée, à
l’abémaciclib libre combinée à ses
métabolites actifs libres.1
L’utilisation
d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec de l’abémaciclib
doit être évitée.1
Les
exemples d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 incluent (liste non
exhaustive) : clarithromycine, itraconazole, kétoconazole,
lopinavir/ritonavir, posaconazole ou voriconazole. Éviter de
consommer du pamplemousse ou du jus de pamplemousse. 1
L’utilisation
concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être
évitée. Si l’utilisation d’un inhibiteur
puissant du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose
d’abémaciclib doit être réduite à
100 mg deux fois par jour.1
Chez
les patientes qui ont eu une dose réduite à 100 mg
d’abémaciclib deux fois par jour et chez lesquelles
l’administration concomitante d’un inhibiteur puissant du
CYP3A4 ne peut être évitée, la dose d’abémaciclib
doit être davantage réduite à 50 mg deux fois par
jour.1
Chez
les patientes qui ont eu une dose réduite à 50 mg
d’abémaciclib deux fois par jour et chez lesquelles
l’administration concomitante d’un inhibiteur puissant du
CYP3A4 ne peut être évitée, la dose d’abémaciclib
peut être maintenue avec une surveillance étroite de
signes de toxicité. 1
Si
l’inhibiteur du CYP3A4 est interrompu, la dose d’abémaciclib
doit être ré-augmentée à la dose utilisée
avant l’initiation de l’inhibiteur du CYP3A4 (après
3 à 5 demi-vies de l’inhibiteur du CYP3A4).1
Le
kétoconazole topique ne devrait pas entraîner
d'interaction avec l'abémaciclib en raison de l'absorption
systémique minimale des produits topiques.2
Éviter
de consommer du pamplemousse ou des produits à base de
pamplemousse.3
Inhibiteurs
modérés du CYP3A
Aucun
ajustement posologique n’est nécessaire pour les
patientes traitées avec des inhibiteurs du CYP3A4 modérés
ou faibles. Les signes de toxicités doivent cependant être
surveillés de près.1
Inducteurs
puissants et modérés du CYP3A
L’administration
concomitante d’abémaciclib et de rifampicine, un
inducteur puissant du CYP3A4, a réduit de 95 % la
concentration plasmatique de l’abémaciclib et de 77 %
la concentration plasmatique, avec une puissance ajustée, de
l’abémaciclib et de ses métabolites actifs libres
selon l’AUC0-∞. 1
L’utilisation
concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 (incluant [liste
non exhaustive] : carbamazépine, phénytoïne,
rifampicine et millepertuis) doit être évitée en
raison du risque de diminution de l’efficacité de
l’abémaciclib.1
Lopéramide
Chez
des sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de
8 mg de lopéramide et d'une dose unique de 400 mg
d'abémaciclib (2,7 fois la dose approuvée
recommandée de 150 mg) a augmenté de 12 %
l'AUC0-∞,
avec une puissance relative ajustée, de l'abémaciclib
et ses métabolites actifs libres, cette augmentation n'est pas
considérée comme cliniquement pertinente.3
Hormonothérapies
Lors
d'études cliniques chez des patientes atteintes d’un
cancer du sein, il n'y a pas eu d'effets cliniquement pertinents du
fulvestrant, de l'anastrozole ou de l'exémestane sur la
pharmacocinétique de l'abémaciclib.3
Antiacides
En
raison de la solubilité et des caractéristiques de
liaison aux ions métalliques de l'abémaciclib, les
antiacides ne devraient pas affecter l'absorption orale de
l'abémaciclib.3
Aucune
étude clinique n'a été conduite pour évaluer
l'impact des antiacides, tels que les anti-H2 et les inhibiteurs de
la pompe à protons, sur l'absorption de l'abémaciclib.
Toutefois, étant donné qu'une dose de 200 mg
d'abémaciclib est soluble dans des solutions allant jusqu'à
6.8 de pH, il est peu probable que l'administration concomitante
d'antiacide ait un effet sur l'absorption de l'abémaciclib et
sur son exposition.3
Une
étude in vitro a été menée afin d'évaluer
le risque d'interaction entre l'abémaciclib et les ions
métalliques (magnésium, calcium, fer, bismuth, zinc et
aluminium) fréquemment retrouvés dans les antiacides.
L'abémaciclib n'a présenté d'interaction avec
aucun des ions métalliques fréquemment retrouvés
dans les antiacides.3
Effet
de l'abémaciclib sur les autres médicaments
Lopéramide
Dans
une étude clinique d'interactions médicamenteuses menée
sur des sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique
de 8 mg de lopéramide et d'une dose unique de 400 mg
d'abémaciclib à des sujets sains (2,7 fois la dose
approuvée recommandée de 150 mg) a augmenté
de 12 % l'AUC0-∞,
avec une puissance relative ajustée, de l'abémaciclib
et de ses métabolites actifs, et a augmenté l'AUC0-∞
du lopéramide de 9 % et sa Cmax
de 35 % par rapport au lopéramide seul. Ces effets ne
sont pas considérés comme cliniquement pertinents.3
Metformine
Dans
une étude clinique d'interactions médicamenteuses menée
sur des sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique
de 1 000 mg de metformine, un substrat cliniquement
pertinent des transporteurs rénaux OCT2, MATE1 et 2-K, avec
une dose unique de 400 mg d'abémaciclib (2,7 fois la
dose approuvée recommandée de 150 mg) a augmenté
l'AUC0-∞
de la metformine de 37 % et sa Cmax
de 22 % par rapport à la metformine seule. L'abémaciclib
a réduit la clairance rénale et la sécrétion
rénale de la metformine de 45 % et 62 %,
respectivement, par rapport à la metformine seule, sans effet
sur le débit de filtration glomérulaire mesuré
par la clairance de l'iohexol et la cystatine C sérique.3
Hormonothérapies
Dans
une étude clinique menée sur des patientes atteintes
d’un cancer du sein, il n'y a pas eu d’interaction
pharmacocinétique cliniquement pertinente entre l’abémaciclib
et l’anastrozole, le fulvestrant, l’exémestane, le
létrozole ou le tamoxifène.1
On
ignore à l’heure actuelle si l’abémaciclib
pourrait réduire l’efficacité des contraceptifs
hormonaux à action systémique et, par conséquent,
il est conseillé aux femmes utilisant des contraceptifs
hormonaux à action systémique d’ajouter une
méthode de contraception barrière.1
Études
in vitro sur les transporteurs
L’abémaciclib
et ses principaux métabolites actifs inhibent les
transporteurs rénaux de cations organiques 2 (OCT2), les
transporteurs MATE1 (multidrug and extrusion toxin protein) et
MATE2-K. Des interactions in vivo de l’abémaciclib
avec des substrats cliniquement pertinents de ces transporteurs, tels
que le dofétilide ou la créatinine, peuvent se
produire.1
Dans
une étude clinique d’interactions médicamenteuses
avec de la metformine (substrat d’OCT2, MATE1 et 2) administrée
concomitamment à 400 mg d’abémaciclib, une faible
augmentation mais cliniquement non pertinente (37 %) de l’exposition
plasmatique à la metformine a été observée.
Il s’est avéré que cela était dû à
une réduction de la sécrétion rénale avec
une filtration glomérulaire non affectée.1
L'abémaciclib
inhibe la P-gp et la BCRP.3
Chez
des sujets sains, l’administration concomitante d’abémaciclib
et de lopéramide, un substrat de la glycoprotéine-P
(P-gp), a entraîné une augmentation de l’exposition
plasmatique au lopéramide de 9% selon l’AUC0-∞ et
de 35 % selon la Cmax. Cela n’a pas été considéré
comme cliniquement pertinent. Toutefois, compte tenu de l’inhibition
in vitro de la P-gp et de la protéine de résistance au
cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP) observée
avec l’abémaciclib, des interactions in vivo de
l’abémaciclib avec des substrats de ces transporteurs à
marge thérapeutique étroite comme la digoxine ou le
dabigatran etexilate sont possibles.1
L'abémaciclib
et ses principaux métabolites à des concentrations
cliniquement pertinentes n'inhibent pas les transporteurs de capture
hépatique OCT1, OATP (organic anion transporting polypeptide,
polypeptide transportant des anions organiques) 1B1 (OATP1B1) et
OATP1B3, ou les transporteurs de capture rénale OAT1 et OAT3.3
L'abémaciclib
et ses principaux métabolites actifs n'induisent pas le
CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 à des concentrations cliniquement
pertinentes. L'abémaciclib et ses principaux métabolites
actifs entraînent une régulation négative de
l'ARNm des CYP, y compris des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6
et CYP3A4. Le mécanisme de cette régulation négative
et sa pertinence clinique ne sont pas connus. Toutefois,
l'abémaciclib est un substrat du CYP3A, et aucune modification
dépendante du temps de la pharmacocinétique de
l'abémaciclib n'a été observée à
la suite d'une auto-inhibition de son métabolisme.3
Références
1.
Verzenios [résumé des caractéristiques du
produit]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.
2.
Lexicomp Online™ Lexi-Drugs: Ketoconazole (topical). In:
Lexi-Drugs, Lexicomp Online. Hudson, OH: Lexi-Comp, Inc. Available
at: http://online.lexi.com.
Updated August 10, 2018. Accessed September 10, 2018.
3.
Données internes, Eli Lilly and Company ou l’une de ses
filiales.
Glossaire
ARNm = ARN
messager
AUC =
Area under the curve (aire sous la courbe)
AUC0-∞ =
Area under the curve from time zero to infinity (aire sous la courbe
entre le temps zéro et l'infini)
BCRP
= breast cancer resistance protein (protéine de résistance
au cancer du sein)
Cmax = concentration
maximale
CYP =
cytochrome P450
MATE
= multidrug and toxin extrusion protein (protéine
d'extrusion de multiples médicaments et toxines)
OAT
= organic anion transporter (transporteur d'anions organiques)
OCT
= organic cation transporter (transporteur de cations
organiques)
P-gp
= P-glycoprotein (glycoprotéine-P)