Verzenios® (abémaciclib) : Intéractions Médicamenteuses

Métabolisme de l'abémaciclib

Le métabolisme hépatique est la principale voie d’élimination de l’abémaciclib. L’abémaciclib est métabolisé en plusieurs métabolites principalement par le cytochrome P450 (CYP) 3A4. La voie primaire de biotransformation est l’hydroxylation en un métabolite circulant avec une AUC correspondant à 77 % de l’AUC de la substance d’origine. De plus, les métabolites desethyl et desethyhydroxy circulent avec une AUC correspondant respectivement à 39 % et 15 % de l’AUC de la substance d’origine. Ces métabolites circulants sont actifs avec une puissance similaire à celle de l’abémaciclib.¹

Effet des autres médicaments sur l'abémaciclib

Inhibiteurs puissants du CYP3A

L’administration concomitante d’abémaciclib et d’inhibiteurs du CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d’abémaciclib. Chez les patientes atteintes d’un cancer avancé et/ou métastatique, l’administration concomitante de clarithromycine, un inhibiteur du CYP3A4, a multiplié par 3,4 l’exposition plasmatique à l’abémaciclib et par 2,5 l’exposition plasmatique, avec une puissance ajustée, à l’abémaciclib libre combinée à ses métabolites actifs libres.¹

L’utilisation d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec de l’abémaciclib doit être évitée.¹

Les exemples d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 incluent (liste non exhaustive) : clarithromycine, itraconazole, kétoconazole, lopinavir/ritonavir, posaconazole ou voriconazole. Éviter de consommer du pamplemousse ou du jus de pamplemousse. ¹

L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée. Si l’utilisation d’un inhibiteur puissant du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose d’abémaciclib doit être réduite à 100 mg deux fois par jour.¹

Chez les patientes qui ont eu une dose réduite à 100 mg d’abémaciclib deux fois par jour et chez lesquelles l’administration concomitante d’un inhibiteur puissant du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose d’abémaciclib doit être davantage réduite à 50 mg deux fois par jour.¹

Chez les patientes qui ont eu une dose réduite à 50 mg d’abémaciclib deux fois par jour et chez lesquelles l’administration concomitante d’un inhibiteur puissant du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose d’abémaciclib peut être maintenue avec une surveillance étroite de signes de toxicité. ¹

Si l’inhibiteur du CYP3A4 est interrompu, la dose d’abémaciclib doit être ré-augmentée à la dose utilisée avant l’initiation de l’inhibiteur du CYP3A4 (après 3 à 5 demi-vies de l’inhibiteur du CYP3A4).¹

Le kétoconazole topique ne devrait pas entraîner d'interaction avec l'abémaciclib en raison de l'absorption systémique minimale des produits topiques.²

Éviter de consommer du pamplemousse ou des produits à base de pamplemousse.³

Inhibiteurs modérés du CYP3A

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les patientes traitées avec des inhibiteurs du CYP3A4 modérés ou faibles. Les signes de toxicités doivent cependant être surveillés de près.¹

Inducteurs puissants et modérés du CYP3A

L’administration concomitante d’abémaciclib et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, a réduit de 95 % la concentration plasmatique de l’abémaciclib et de 77 % la concentration plasmatique, avec une puissance ajustée, de l’abémaciclib et de ses métabolites actifs libres selon l’AUC_0-∞. ¹

L’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 (incluant [liste non exhaustive] : carbamazépine, phénytoïne, rifampicine et millepertuis) doit être évitée en raison du risque de diminution de l’efficacité de l’abémaciclib.¹

Lopéramide

Chez des sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 8 mg de lopéramide et d'une dose unique de 400 mg d'abémaciclib (2,7 fois la dose approuvée recommandée de 150 mg) a augmenté de 12 % l'AUC_0-∞, avec une puissance relative ajustée, de l'abémaciclib et ses métabolites actifs libres, cette augmentation n'est pas considérée comme cliniquement pertinente.³

Hormonothérapies

Lors d'études cliniques chez des patientes atteintes d’un cancer du sein, il n'y a pas eu d'effets cliniquement pertinents du fulvestrant, de l'anastrozole ou de l'exémestane sur la pharmacocinétique de l'abémaciclib.³

Antiacides

En raison de la solubilité et des caractéristiques de liaison aux ions métalliques de l'abémaciclib, les antiacides ne devraient pas affecter l'absorption orale de l'abémaciclib.³

Aucune étude clinique n'a été conduite pour évaluer l'impact des antiacides, tels que les anti-H2 et les inhibiteurs de la pompe à protons, sur l'absorption de l'abémaciclib. Toutefois, étant donné qu'une dose de 200 mg d'abémaciclib est soluble dans des solutions allant jusqu'à 6.8 de pH, il est peu probable que l'administration concomitante d'antiacide ait un effet sur l'absorption de l'abémaciclib et sur son exposition.³

Une étude in vitro a été menée afin d'évaluer le risque d'interaction entre l'abémaciclib et les ions métalliques (magnésium, calcium, fer, bismuth, zinc et aluminium) fréquemment retrouvés dans les antiacides. L'abémaciclib n'a présenté d'interaction avec aucun des ions métalliques fréquemment retrouvés dans les antiacides.³

Effet de l'abémaciclib sur les autres médicaments

Lopéramide

Dans une étude clinique d'interactions médicamenteuses menée sur des sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 8 mg de lopéramide et d'une dose unique de 400 mg d'abémaciclib à des sujets sains (2,7 fois la dose approuvée recommandée de 150 mg) a augmenté de 12 % l'AUC_0-∞, avec une puissance relative ajustée, de l'abémaciclib et de ses métabolites actifs, et a augmenté l'AUC_0-∞ du lopéramide de 9 % et sa C_max de 35 % par rapport au lopéramide seul. Ces effets ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents.³

Metformine

Dans une étude clinique d'interactions médicamenteuses menée sur des sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 1 000 mg de metformine, un substrat cliniquement pertinent des transporteurs rénaux OCT2, MATE1 et 2-K, avec une dose unique de 400 mg d'abémaciclib (2,7 fois la dose approuvée recommandée de 150 mg) a augmenté l'AUC_0-∞ de la metformine de 37 % et sa C_max de 22 % par rapport à la metformine seule. L'abémaciclib a réduit la clairance rénale et la sécrétion rénale de la metformine de 45 % et 62 %, respectivement, par rapport à la metformine seule, sans effet sur le débit de filtration glomérulaire mesuré par la clairance de l'iohexol et la cystatine C sérique.³

Hormonothérapies

Dans une étude clinique menée sur des patientes atteintes d’un cancer du sein, il n'y a pas eu d’interaction pharmacocinétique cliniquement pertinente entre l’abémaciclib et l’anastrozole, le fulvestrant, l’exémestane, le létrozole ou le tamoxifène.¹

On ignore à l’heure actuelle si l’abémaciclib pourrait réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux à action systémique et, par conséquent, il est conseillé aux femmes utilisant des contraceptifs hormonaux à action systémique d’ajouter une méthode de contraception barrière.¹

Études in vitro sur les transporteurs

L’abémaciclib et ses principaux métabolites actifs inhibent les transporteurs rénaux de cations organiques 2 (OCT2), les transporteurs MATE1 (multidrug and extrusion toxin protein) et MATE2-K. Des interactions in vivo de l’abémaciclib avec des substrats cliniquement pertinents de ces transporteurs, tels que le dofétilide ou la créatinine, peuvent se produire.¹

Dans une étude clinique d’interactions médicamenteuses avec de la metformine (substrat d’OCT2, MATE1 et 2) administrée concomitamment à 400 mg d’abémaciclib, une faible augmentation mais cliniquement non pertinente (37 %) de l’exposition plasmatique à la metformine a été observée. Il s’est avéré que cela était dû à une réduction de la sécrétion rénale avec une filtration glomérulaire non affectée.¹

L'abémaciclib inhibe la P-gp et la BCRP.³

Chez des sujets sains, l’administration concomitante d’abémaciclib et de lopéramide, un substrat de la glycoprotéine-P (P-gp), a entraîné une augmentation de l’exposition plasmatique au lopéramide de 9% selon l’AUC0-∞ et de 35 % selon la Cmax. Cela n’a pas été considéré comme cliniquement pertinent. Toutefois, compte tenu de l’inhibition in vitro de la P-gp et de la protéine de résistance au cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP) observée avec l’abémaciclib, des interactions in vivo de l’abémaciclib avec des substrats de ces transporteurs à marge thérapeutique étroite comme la digoxine ou le dabigatran etexilate sont possibles.¹

L'abémaciclib et ses principaux métabolites à des concentrations cliniquement pertinentes n'inhibent pas les transporteurs de capture hépatique OCT1, OATP (organic anion transporting polypeptide, polypeptide transportant des anions organiques) 1B1 (OATP1B1) et OATP1B3, ou les transporteurs de capture rénale OAT1 et OAT3.³

L'abémaciclib et ses principaux métabolites actifs n'induisent pas le CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 à des concentrations cliniquement pertinentes. L'abémaciclib et ses principaux métabolites actifs entraînent une régulation négative de l'ARNm des CYP, y compris des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 et CYP3A4. Le mécanisme de cette régulation négative et sa pertinence clinique ne sont pas connus. Toutefois, l'abémaciclib est un substrat du CYP3A, et aucune modification dépendante du temps de la pharmacocinétique de l'abémaciclib n'a été observée à la suite d'une auto-inhibition de son métabolisme.³

Références

1. Verzenios [résumé des caractéristiques du produit]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

2. Lexicomp Online™ Lexi-Drugs: Ketoconazole (topical). In: Lexi-Drugs, Lexicomp Online. Hudson, OH: Lexi-Comp, Inc. Available at: http://online.lexi.com. Updated August 10, 2018. Accessed September 10, 2018.

3. Données internes, Eli Lilly and Company ou l’une de ses filiales.

Glossaire

ARNm = ARN messager

AUC = Area under the curve (aire sous la courbe)

AUC_0-∞ = Area under the curve from time zero to infinity (aire sous la courbe entre le temps zéro et l'infini)

BCRP = breast cancer resistance protein (protéine de résistance au cancer du sein)

C_max = concentration maximale

CYP = cytochrome P450

MATE = multidrug and toxin extrusion protein (protéine d'extrusion de multiples médicaments et toxines)

OAT = organic anion transporter (transporteur d'anions organiques)

OCT = organic cation transporter (transporteur de cations organiques)

P-gp = P-glycoprotein (glycoprotéine-P)