Taltz® (ixékizumab)

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Taltz® (ixékizumab): Quel est le mécanisme d'action ?

L’ixékizumab est un anticorps monoclonal IgG4 qui se lie spécifiquement et avec une affinité élevée (< 3 pM) à l’interleukine 17A, une ctyokine pro-inflammatoire.

Fonctionnement de l'ixékizumab, Structure et Pharmacologie

  • L’ixékizumab est un anticorps monoclonal IgG4 qui se lie spécifiquement et avec une affinité élevée (< 3 pM) à l’interleukine 17A (à la fois IL-17A et IL-17A/F).1

  • Des concentrations élevées d’IL-17A ont été associées à la pathogenèse

    • du psoriasis en favorisant la prolifération et l’activation des kératinocytes,

    • du rhumatisme psoriasique et de la spondyloarthrite axiale en provoquant une inflammation qui entraîne des lésions osseuses érosives et une néoformation osseuse pathologique.1

  • La neutralisation de l’IL-17A par l’ixékizumab inhibe ces phénomènes.1

  • L’ixékizumab ne se lie pas aux ligands IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E ni IL-17F.1

  • Les essais de liaison in vitro ont confirmé que l’ixékizumab ne se lie pas aux récepteurs humains Fcγ I, IIa et IIIa ni au composant du complément C1q.1

  • L'IL-17A est une cytokine pro-inflammatoire par sa capacité à activer et à recruter les polynucléaires neutrophiles. Comme illustré dans Figure 1, l'IL-17A peut être produite par un grand nombre de cellules.2-4

  • Des concentrations élevées d’IL-17A ont été associées à la pathogenèse d'une multitudes de pathologies autoimmunes.4

  • L'IL-17 peut être composée soit d'un homodimère IL-17A soit d'un hétérodimère IL-17A/IL-17F. IL-17A se lie au récepteur IL-17RA composé de 2 sous unités IL-17-RA et 1 sous-unité IL-17RC.5 IL-17A appartient à une large famille de cytokine contenant IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, and IL-17E (Figure 2).

  •  L'ixékizumab se lie à l'IL-17A, sans réactivité croisée avec les autres membres de la famille IL-175,6

Figure 1. Production d'IL-17A3,4,7,8

Gauche : différentes cytokines produites par les lymphocytes Th17. Les lymphocytes Th17 produisent également des chimiokines.
Droite : différents types de cellules produisant l'IL-17A.
Abréviations : CCL20 = ligand 20 de la chimiokine (motif C-C) et IL-22 ; GM-CSF = facteur stimulant la prolifération des macrophages et des cellules de la lignée granuleuse ; IL = interleukine ; LTi = cellule inductrice de tissu lymphoïde ; cellules NK = cellules tueuses naturelles ; NKT = lymphocytes tueurs naturels ; Th17 = T-helper de type 17.

Figure 2. Famille de cytokines et récepteurs de l’interleukine-179

Abréviation : IL = interleukin.

Effets pharmacodynamiques dans le psoriasis

  • L’ixékizumab module les réponses biologiques induites ou régulées par l’IL-17A.1

  • Sur la base des données des biopsies de peau psoriasiques issues d’une étude de phase I, on observe une tendance liée à la dose en faveur


    • d’une diminution de l’épaisseur de l’épiderme,

    • du nombre de kératinocytes,

    • de lymphocytes T et de cellules dendritiques en prolifération ainsi que 

    • des diminutions des marqueurs de l’inflammation locale entre le stade initial et le jour 43.1

  • En conséquence, le traitement par ixékizumab réduit l’érythème, l’induration et la desquamation présente dans les lésions de psoriasis en plaques.1

  • Il a été observé que Taltz réduisait (après 1 semaine de traitement) le taux de protéine C réactive, qui est un marqueur de l’inflammation.1

Références

1. Taltz [résumé des caractéristiques du produit]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

2. Cua DJ, Tato CM. Innate IL-17-producing cells: the sentinels of the immune system. Nat Rev Immunol. 2010;10(7):479-489. http://dx.doi.org/10.1038/nri2800

3. Gaffen SL. Structure and signalling in the IL-17 receptor family. Nat Rev Immunol. 2009;9(8):556-567. http://dx.doi.org/10.1038/nri2586

4. Lin AM, Rubin CJ, Khandpur R, et al. Mast cells and neutrophils release IL-17 through extracellular trap formation in psoriasis. J Immunol. 2011;187(1):490-500. http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.1100123

5. Chiricozzi A, Krueger JG. IL-17 targeted therapies for psoriasis. Expert Opin Investig Drugs. 2013;22(8):993-1005. http://dx.doi.org/10.1517/13543784.2013.806483

6. Tham LS, Tang CC, Choi SL, et al. Population exposure–response model to support dosing evaluation of ixekizumab in patients with chronic plaque psoriasis. J Clin Pharmacol. 2014;54(10):1117-1124. http://dx.doi.org/10.1002/jcph.312

7. Krueger JG, Fretzin S, Suárez-Fariñas M, et al. IL-17A is essential for cell activation and inflammatory gene circuits in subjects with psoriasis. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(1):145-154.e9. http://dx.doi.org/10.1016/j.jaci.2012.04.024

8. Maddur MS, Miossec P, Kaveri SV, Bayry J. Th17 cells: biology, pathogenesis of autoimmune and inflammatory diseases, and therapeutic strategies. Am J Pathol. 2012;181(1):8-18. http://dx.doi.org/10.1016/j.ajpath.2012.03.044

9. Martin DA, Towne JE, Kricorian G, et al. The emerging role of IL-17 in the pathogenesis of psoriasis: preclinical and clinical findings. J Invest Dermatol. 2013;133(1):17-26. http://dx.doi.org/10.1038/jid.2012.194

revue le : 2020 M06 15


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