Information
détaillée
Les
patients ayant présenté un événement
cardiovasculaire aigu récent (y compris infarctus du myocarde,
angor instable, pontage coronarien, accident vasculaire cérébral,
thrombose veineuse profonde) et/ou ceux considérés
comme présentant un risque cardiovasculaire grave ont été
exclus des études cliniques évaluant le galcanézumab.1
La
dose recommandée est de 120 mg de galcanézumab en
injection sous-cutanée une fois par mois, avec une dose de
charge de 240 mg en dose initiale1.
Veuillez noter que les résultats pour une dose d’entretien
de 240 mg de galcanézumab une fois par mois sont
également inclus dans cette réponse. Même si
cette dose a été testée dans les études
pivots, elle n’a pas été autorisée et
n’est donc pas recommandée.
Sécurité
cardiovasculaire dans la migraine
Le
Galcanézumab a été étudié dans la
prévention de la migraine.2-4
Le profil de sécurité cardiovasculaire est résumé
ci-dessous.
Description
de l’analyse poolée et résumé de
l’exposition
Le
profil de tolérance CV du galcanézumab a été
évalué dans des études de phase 3,
randomisées, en double aveugle, contrôlées versus
placebo, menées auprès de patients adultes et portant
sur l’utilisation du galcanézumab dans la prévention
de
la
migraine épisodique (EVOLVE-1 and EVOLVE-2),2,3
et
la
migraine chronique (REGAIN).4
Cette
analyse poolée portant sur 2886 patients adultes incluait au
total 1435 patients ayant reçu du galcanézumab (120 mg
ou 240 mg) par voie sous-cutanée.5
La
majorité des patients étaient de sexe féminin (>
80 %) et de type caucasien (> 75 %), avec une moyenne d’âge
de 41 à 42 ans.6
Lorsqu’elles
sont pertinentes, seront fournies des informations supplémentaires
issues
d’une
étude de tolérance de phase 3 en ouvert d’une
durée de 12 mois portant sur l’utilisation de
galcanézumab (120 mg ou 240 mg) chez 270 patients souffrant
de migraine épisodique ou chronique (étude CGAJ)7
d’une
étude de phase 3 en double aveugle, contrôlée
versus placebo portant sur l’utilisation de galcanézumab
120 mg chez 462 patients souffrant de migraine résistante,8
ou
d’une
analyse poolée de 2586 patients traités par
galcanézumab dans le cadre d’essais cliniques de phase
2 et de phase 3 portant sur la prévention de la migraine.9
Évaluation
de la tolérance cardiovasculaire
Variations
de la pression artérielle et du pouls
Le
traitement par galcanézumab n’a pas entraîné
de variations hémodynamiques cohérentes avec une
vasoconstriction.10
Les
variations moyennes de la pression artérielle et du pouls
étaient faibles, sans variations cliniquement
significatives.5,10
Il
n’a été observé aucune différence
significative entre le galcanézumab et le placebo en ce qui
concerne la fréquence d’une
hypertension
apparaissant sous traitement, ou
augmentation
durable de la pression artérielle.5,9,10
De
plus, il n’a été observé aucune différence
en matière d’événements indésirables
apparus sous traitement (EIAT) entre les groupes galcanézumab
poolés (1,11 %) et placebo (1,24 %) dans la proportion de
patients ayant présenté au moins un terme préférentiel
à domaine d’application étroit dans la Question
MedDRA Standardisée (QMS) hypertension.9,10
Les
pourcentages de patients présentant une augmentation de la
pression artérielle systolique, de la pression artérielle
diastolique ou du pouls, quel que soit le moment après le
début du traitement, étaient similaires entre les
groupes de traitement. Il y avait moins de 1% de différence
entre les pourcentages des patients sous placebo et ceux de n’importe
quel groupe traité par galcanézumab.10
Modifications
de l’électrocardiogramme (ECG)
Il
n’a été observé aucune différence
importante sur le plan clinique entre le galcanézumab et le
placebo en ce qui concerne les paramètres ECG dont
l’intervalle QTcF ou tout autre résultat
qualificatif. Aucun patient n’a présenté un
intervalle QTcF > 500 msec.5,9,10
Le
nombre de patients remplissant les critères pour un
complexe QRS élargi (≥ 120 msec) était
de manière statistiquement significative plus élevé
parmi les patients traités par galcanézumab (n = 8 ;
0,6 %) que parmi les patients sous placebo (n = 1 ;
0,18 %).9,10
Sur les 8 patients traités par galcanézumab,
6 présentaient
une pathologie préexistante à l’entrée
dans l’étude, à savoir un bloc de branche
complet ou incomplet, dont 5 présentaient un
complexe QRS ≥ 120 msec avant
l’administration, et
1 patient
a arrêté le traitement en raison d’une dyspepsie
légère.9,10
Aucun
patient n’a arrêté le traitement en raison d’un
complexe QRS élargi.9
Modifications
de la pression artérielle et de l'électrocardiogramme
chez les patients souffrant de migraines résistantes aux
traitements : Étude CONQUER
CONQUER
était une étude de phase 3 en double aveugle randomisée
et contrôlée versus placebo qui a évalué
l'efficacité et la sécurité d’emploi du
galcanézumab chez des patients adultes souffrant de migraine
épisodique ou de migraine chronique qui n'avaient pas trouvé
de bénéfice avec plusieurs traitements préventifs
antérieurs contre la migraine.8
Il
n'y a pas eu de différences significatives entre les patients
traités par le galcanézumab et ceux sous placebo en ce
qui concerne le pouls et les paramètres ECG.9
Changements
des signes vitaux et des électrocardiogrammes chez les
patients âgés : étude CONQUER
Chez
les patients âgés de plus de 65 ans au début de
l'étude, il n'y avait pas de différences cliniquement
significatives entre les patients traités par galcanézumab
et ceux traités par placebo en ce qui concerne les signes
vitaux et les ECG.9
Aucune
modification anormale des signes vitaux n'a été
observée chez les patients âgés pendant la phase
de traitement en double aveugle, à l'exception de
1
patient traité par placebo présentant une hypertension
artérielle systolique à la visite 4 (150 mm Hg), et
1
patient traité par galcanézumab présentant une
hypertension diastolique à la visite 6 (92 mm Hg). Il avait
été noté lors de la visite de sélection
que ce patient avait une hypertension préexistante, avec une
pression artérielle diastolique de 91 mm Hg.9
Pendant
la phase de traitement en ouvert, trois patients âgés
précédemment randomisés avec le placebo ont
présenté une pression diastolique élevée
apparue sous traitement.9
Aucune
modification anormale des paramètres qualitatifs ou
quantitatifs de l'ECG n'a été observée chez les
patients âgés en cours de traitement, à
l'exception
de
changements qualitatifs chez un patient traité par placebo en
phase de double aveugle, et
d’une
bradycardie sinusale à la 9e visite chez un patient
précédemment traité par le galcanézumab
pendant la phase en ouvert et qui présentait une bradycardie
sinusale à la visite de sélection.9
Evénements
indésirables apparus sous traitement (EIAT) et événements
indésirables graves (EIG) cardiovasculaires
L’évaluation
des EIAT CV n’a pas mis en évidence de différences
importantes sur le plan clinique par rapport au placebo (Tableau
1).9Une
faible proportion de patients traités par galcanézumab
et de patients traités par placebo a signalé des EIAT
CV sur l’ensemble des 9 questions MedDRA standardisées
(QMS), la fréquence la plus élevée ayant été
signalée pour la QMS hypertension. Il n’a été
observé aucune différence statistiquement significative
entre les deux doses de galcanézumab et le placebo, quelle que
soit la QMS, sur la base des termes préférentiels à
domaine d’application étroit.
Il
n'y a pas eu de différences significatives entre le
galcanezumab et le placebo en ce qui concerne la fréquence des
EIG CV ou des arrêts de traitements dus aux EIAT CV.5,9,10
Tableau
1. EIAT CV - Échantillon d’analyse des études
de Phase 3 contrôlées versus placebo 9,10
QMSab
|
PBO
N=1451
|
GMB
120 mg
N=705
|
GMB
240 mg
N=730
|
GMB
Pooled
N=1435
|
Troubles
du rythme cardiaque, n (%)
|
6
(0.41)
|
2
(0.28)
|
3
(0.41)
|
5
(0.35)
|
OR
vs PBOc
|
---
|
0.68
|
1.00
|
0.84
|
Insuffisance
cardiaque, n (%)
|
1
(0.07)
|
0
(0.00)
|
0
(0.00)
|
0
(0.00)
|
OR
vs PBOc
|
---
|
0.00
|
0.00
|
0.00
|
Cardiomyopathie,
n (%)
|
0
(0.00)
|
0
(0.00)
|
0
(0.00)
|
0
(0.00)
|
OR
vs PBOc
|
---
|
---
|
---
|
---
|
Troubles
vasculaires du SNC , n (%)
|
0
(0.00)
|
0
(0.00)
|
1
(0.14)
|
1
(0.07)
|
OR
vs PBOc
|
---
|
---
|
---
|
---
|
Événements
emboliques et thrombotiques, n (%)
|
4
(0.28)
|
0
(0.00)
|
4
(0.55)
|
4
(0.28)
|
OR
vs PBOc
|
---
|
0.00
|
1.99
|
1.01
|
Hypertension,
n (%)
|
18
(1.24)
|
9
(1.28)
|
7
(0.96)
|
16
(1.11)
|
OR
vs PBOc
|
---
|
1.03
|
0.77
|
0.90
|
Maladie
cardiaque ischémique, n (%)
|
1
(0.07)
|
1
(0.14)
|
1
(0.14)
|
2
(0.14)
|
OR
vs PBOc
|
---
|
2.05
|
1.99
|
2.02
|
Hypertension
pulmonaire, n (%)
|
0
(0.00)
|
0
(0.00)
|
0
(0.00)
|
0
(0.00)
|
OR
vs PBOc
|
---
|
---
|
---
|
---
|
Torsades
de pointes/QT prologation, n (%)
|
2
(0.14)
|
1
(0.14)
|
1
(0.14)
|
2
(0.14)
|
OR
vs PBOc
|
---
|
1.03
|
0.99
|
1.01
|
Abréviations
: SNC = système nerveux central ; CV = cardiovasculaire ; GMB
= galcanézumab ; N = nombre de patients dans la population
d’analyse ; n = nombre de patients au sein de chaque catégorie
spécifique ; OR = odds ratio ; PBO = placebo ; QMS = question
MedDRA standardisée ; EIAT = événement
indésirable apparu sous traitement.
a
MedDRA version 19.1.
b
Chaque terme préférentiel pour la QMS ne
représente que les termes à domaine d’application
étroit.
c
Odds ratio de Mantel-Haenszel stratifié par étude
et CI à 95 % (CI calculé si ≥ 4 événements
au numérateur et ≥ 1 événement au
dénominateur).
Changements
dans l’utilisation des traitements CV concomitants
L’utilisation
de traitements CV concomitants à l’inclusion était
comparable dans tous les groupes de traitement. À l’inclusion,
près de
6,7 à
8,8 % des patients prenaient des antihypertenseurs,
2,0 à
2,5 % prenaient des antithrombotiques,
0,8 à
1,3 % prenaient des antiarythmiques, et
0,1 à
0,3 % prenaient des antiangineux.10
Au
cours de la phase de traitement en double aveugle, les augmentations
de la dose ou l’instauration de traitements CV étaient
comparables dans tous les groupes de traitement. Ces résultats
confirment que le galcanézumab n’avait pas d’impact
négatif sur la fonction CV.9,10
Taux
d’incidence ajustés sur l’exposition (TIAE) pour
les événements indésirables cardiovasculaires
apparus sous traitement
Les
TIAE pour les 9 QMS utilisées pour identifier les EIAT CV
n’étaient pas significativement différents pour
le galcanézumab et le placebo, et il n’a pas été
observé d’augmentation des TIAE dans les échantillons
d’analyse à plus long terme.9
Dans
l'analyse à plus long terme jusqu'à 12 mois, il n'y a
pas eu d'augmentation des TIAE avec une durée de traitement
plus longue pour
une
pression artérielle systolique ou diastolique élevée
apparue sous traitement,5
et
EIAT
CV.9
Cas
spontanés rapportés après commercialisation
A la
date 27 septembre 2019, les événements CV et
cérébrovasculaires ont été rapportés
"rarement" ou "très rarement" dans la base
internationale de pharmacovigilance Lilly.
Rarement
correspond à une fréquence estimée de l’EI
de ≥0,01% et <0,1% ; Très rarement correspond à
une fréquence estimée de l’EI <0,01 % selon le
« reporting system information » .9
Les
données de post-commercialisation ne représentent pas
nécessairement une fréquence de survenue de l’évènement
indésirable dans la population traitée mais elles
correspondent à un taux de notifications spontanées à
l’entreprise. La déclaration spontanée des EI
peut être très variable et ne constitue pas une
information clinique contrôlée de manière
appropriée sur laquelle on peut se baser pour d’établir
un lien de causalité entre le médicament et l’évènement
indésirable.11
Ce
taux de notification spontanée comporte certaines limites dues
au
manque de contrôle de la population
aux
sous-déclaration ou biais de déclaration, et
à
des informations manquantes ou incomplètes concernant les
antécédents médicaux ou les médicaments
concomitants.11
Références
1.
Emgality [résumé des caractéristiques du
produit]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.
2.
Skljarevski V, Matharu M, Millen BA, et al. Efficacy and safety of
galcanezumab for the prevention of episodic migraine: results of the
EVOLVE-2 phase 3 randomized controlled clinical trial. Cephalalgia.
2018;38(8):1442-1454. http://dx.doi.org/10.1177/0333102418779543
3.
Stauffer VL, Dodick DW, Zhang Q, et al. Evaluation of galcanezumab
for the prevention of episodic migraine: the EVOLVE-1 randomized
clinical trial. JAMA Neurol. 2018;75(9):1080-1088.
http://dx.doi.org/10.1001/jamaneurol.2018.1212
4.
Detke HC, Goadsby PJ, Wang S, et al. Galcanezumab in chronic
migraine: the randomized, double-blind, placebo-controlled REGAIN
study. Neurology. 2018;91(24):e2211-e2221.
http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000006640
5.
Bangs ME, Kudrow D, Wang S, et al. Safety and tolerability of
monthly galcanezumab injections in patients with migraine: integrated
results from migraine studies. BMC Neurol. 2020;20(1):90.
http://dx.doi.org/10.1186/s12883-020-01675-7
6.
Stauffer VL, Wang S, Bangs M, et al. Phase 3 safety data from
studies comparing galcanezumab and placebo in patients with episodic
and chronic migraine. Poster presented at: European Academy of
Neurology (EAN) – 4th
Congress; June 16-19, 2018; Lisbon, Portugal.
7.
Camporeale A, Kudrow D, Sides R, et al. A phase 3, long-term,
open-label safety study of galcanezumab in patients with migraine.
BMC Neurol. 2018;18(1):188.
http://dx.doi.org/10.1186/s12883-018-1193-2
8.
Mulleners WM, Kim BK, Láinez MJA, et al. Safety and efficacy
of galcanezumab in patients for whom previous migraine preventive
medication from two to four categories had failed (CONQUER): a
multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b
trial. Lancet Neurol. 2020;19(10):814-825.
http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30279-9
9.
Données internes, Eli Lilly and Company ou l’une de ses
filiales.
10.
Oakes TM, Kovacs R, Rosen N, et al. Evaluation of cardiovascular
outcomes in adult patients with episodic or chronic migraine treated
with galcanezumab: data from three phase 3, randomized, double-blind,
placebo-controlled EVOLVE-1, EVOLVE-2, and REGAIN studies. Headache.
2020;60(1):110-123. http://dx.doi.org/10.1111/head.13684
11.
Goldman SA. Limitations and strengths of spontaneous reports data.
Clin Ther. 1998;20(suppl 3):C40-C44.
http://dx.doi.org/10.1016/S0149-2918(98)80007-6
Glossaire
CV =
cardiovasculaire
ECG
= électrocardiogramme
EIAT = événement
indésirable apparu sous traitement
EIG = événement
indésirable grave
QTcF
= intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia
QMS = question
MedDRA standardisée
TIAE
= taux d’incidence ajusté sur l’exposition