Emgality® (galcanézumab)

L'ensemble des documents de référence pour Emgality (le résumé des caractéristiques du produit (RCP), la notice, l’ensemble des avis de transparence et, le cas échéant, les manuels d'utilisation ou la Fiche d’information thérapeutique) est disponible et consultable en ligne

Ces éléments d’information sont fournis en réponse à votre question d’information médicale et peuvent contenir des données ne faisant pas partie des indications validées dans nos autorisations de mise sur le marché. Pour une information complète, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit.

Quelle est la tolérance cardiovasculaire d'Emgality® (galcanézumab)?

Aucune différence significative n’a été observée entre le bras galcanézumab et le bras placebo pour les EIAT, les EIG ou les arrêts du traitement en raison d’EIAT de type cardiovasculaire dans les études de phase 3 sur la prévention de la migraine.

Information détaillée

Les patients ayant présenté un événement cardiovasculaire aigu récent (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage coronarien, accident vasculaire cérébral, thrombose veineuse profonde) et/ou ceux considérés comme présentant un risque cardiovasculaire grave ont été exclus des études cliniques évaluant le galcanézumab.1

La dose recommandée est de 120 mg de galcanézumab en injection sous-cutanée une fois par mois, avec une dose de charge de 240 mg en dose initiale1. Veuillez noter que les résultats pour une dose d’entretien de 240 mg de galcanézumab une fois par mois sont également inclus dans cette réponse. Même si cette dose a été testée dans les études pivots, elle n’a pas été autorisée et n’est donc pas recommandée.

Sécurité cardiovasculaire dans la migraine

Le Galcanézumab a été étudié dans la prévention de la migraine.2-4 Le profil de sécurité cardiovasculaire est résumé ci-dessous.

Description de l’analyse poolée et résumé de l’exposition

Le profil de tolérance CV du galcanézumab a été évalué dans des études de phase 3, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, menées auprès de patients adultes et portant sur l’utilisation du galcanézumab dans la prévention de

  • la migraine épisodique (EVOLVE-1 and EVOLVE-2),2,3 et

  • la migraine chronique (REGAIN).4

Cette analyse poolée portant sur 2886 patients adultes incluait au total 1435 patients ayant reçu du galcanézumab (120 mg ou 240 mg) par voie sous-cutanée.5

La majorité des patients étaient de sexe féminin (> 80 %) et de type caucasien (> 75 %), avec une moyenne d’âge de 41 à 42 ans.6

Lorsqu’elles sont pertinentes, seront fournies des informations supplémentaires issues

  • d’une étude de tolérance de phase 3 en ouvert d’une durée de 12 mois portant sur l’utilisation de galcanézumab (120 mg ou 240 mg) chez 270 patients souffrant de migraine épisodique ou chronique (étude CGAJ)7

  • d’une étude de phase 3 en double aveugle, contrôlée versus placebo portant sur l’utilisation de galcanézumab 120 mg chez 462 patients souffrant de migraine résistante,8 ou

  • d’une analyse poolée de 2586 patients traités par galcanézumab dans le cadre d’essais cliniques de phase 2 et de phase 3 portant sur la prévention de la migraine.9

Évaluation de la tolérance cardiovasculaire

Variations de la pression artérielle et du pouls

Le traitement par galcanézumab n’a pas entraîné de variations hémodynamiques cohérentes avec une vasoconstriction.10

Les variations moyennes de la pression artérielle et du pouls étaient faibles, sans variations cliniquement significatives.5,10

Il n’a été observé aucune différence significative entre le galcanézumab et le placebo en ce qui concerne la fréquence d’une

  • hypertension apparaissant sous traitement, ou

  • augmentation durable de la pression artérielle.5,9,10

De plus, il n’a été observé aucune différence en matière d’événements indésirables apparus sous traitement (EIAT) entre les groupes galcanézumab poolés (1,11 %) et placebo (1,24 %) dans la proportion de patients ayant présenté au moins un terme préférentiel à domaine d’application étroit dans la Question MedDRA Standardisée (QMS) hypertension.9,10

Les pourcentages de patients présentant une augmentation de la pression artérielle systolique, de la pression artérielle diastolique ou du pouls, quel que soit le moment après le début du traitement, étaient similaires entre les groupes de traitement. Il y avait moins de 1% de différence entre les pourcentages des patients sous placebo et ceux de n’importe quel groupe traité par galcanézumab.10

Modifications de l’électrocardiogramme (ECG)

Il n’a été observé aucune différence importante sur le plan clinique entre le galcanézumab et le placebo en ce qui concerne les paramètres ECG dont l’intervalle QTcF ou tout autre résultat qualificatif. Aucun patient n’a présenté un intervalle QTcF > 500 msec.5,9,10

Le nombre de patients remplissant les critères pour un complexe QRS élargi (≥ 120 msec) était de manière statistiquement significative plus élevé parmi les patients traités par galcanézumab (n = 8 ; 0,6 %) que parmi les patients sous placebo (n = 1 ; 0,18 %).9,10 Sur les 8 patients traités par galcanézumab,

  • 6 présentaient une pathologie préexistante à l’entrée dans l’étude, à savoir un bloc de branche complet ou incomplet, dont 5 présentaient un complexe QRS ≥ 120 msec avant l’administration, et

  • 1 patient a arrêté le traitement en raison d’une dyspepsie légère.9,10

Aucun patient n’a arrêté le traitement en raison d’un complexe QRS élargi.9

Modifications de la pression artérielle et de l'électrocardiogramme chez les patients souffrant de migraines résistantes aux traitements : Étude CONQUER

CONQUER était une étude de phase 3 en double aveugle randomisée et contrôlée versus placebo qui a évalué l'efficacité et la sécurité d’emploi du galcanézumab chez des patients adultes souffrant de migraine épisodique ou de migraine chronique qui n'avaient pas trouvé de bénéfice avec plusieurs traitements préventifs antérieurs contre la migraine.8

Il n'y a pas eu de différences significatives entre les patients traités par le galcanézumab et ceux sous placebo en ce qui concerne le pouls et les paramètres ECG.9

Changements des signes vitaux et des électrocardiogrammes chez les patients âgés : étude CONQUER

Chez les patients âgés de plus de 65 ans au début de l'étude, il n'y avait pas de différences cliniquement significatives entre les patients traités par galcanézumab et ceux traités par placebo en ce qui concerne les signes vitaux et les ECG.9

Aucune modification anormale des signes vitaux n'a été observée chez les patients âgés pendant la phase de traitement en double aveugle, à l'exception de

  • 1 patient traité par placebo présentant une hypertension artérielle systolique à la visite 4 (150 mm Hg), et

  • 1 patient traité par galcanézumab présentant une hypertension diastolique à la visite 6 (92 mm Hg). Il avait été noté lors de la visite de sélection que ce patient avait une hypertension préexistante, avec une pression artérielle diastolique de 91 mm Hg.9

Pendant la phase de traitement en ouvert,  trois patients âgés précédemment randomisés avec le placebo ont présenté une pression diastolique élevée apparue sous traitement.9

Aucune modification anormale des paramètres qualitatifs ou quantitatifs de l'ECG n'a été observée chez les patients âgés en cours de traitement, à l'exception 

  • de changements qualitatifs chez un patient traité par placebo en phase de double aveugle, et

  • d’une bradycardie sinusale à la 9e visite chez un patient précédemment traité par le galcanézumab pendant la phase en ouvert et qui présentait une bradycardie sinusale à la visite de sélection.9

Evénements indésirables apparus sous traitement (EIAT) et événements indésirables graves (EIG) cardiovasculaires

L’évaluation des EIAT CV n’a pas mis en évidence de différences importantes sur le plan clinique par rapport au placebo (Tableau 1).9Une faible proportion de patients traités par galcanézumab et de patients traités par placebo a signalé des EIAT CV sur l’ensemble des 9 questions MedDRA standardisées (QMS), la fréquence la plus élevée ayant été signalée pour la QMS hypertension. Il n’a été observé aucune différence statistiquement significative entre les deux doses de galcanézumab et le placebo, quelle que soit la QMS, sur la base des termes préférentiels à domaine d’application étroit.

Il n'y a pas eu de différences significatives entre le galcanezumab et le placebo en ce qui concerne la fréquence des EIG CV ou des arrêts de traitements dus aux EIAT CV.5,9,10

Tableau 1. EIAT CV - Échantillon d’analyse des études de Phase 3 contrôlées versus placebo 9,10

QMSab

PBO
N=1451

GMB 120 mg
N=705

GMB 240 mg
N=730

GMB Pooled
N=1435

Troubles du rythme cardiaque, n (%)

6 (0.41)

2 (0.28)

3 (0.41)

5 (0.35)

OR vs PBOc

---

0.68

1.00

0.84

Insuffisance cardiaque, n (%)

1 (0.07)

0 (0.00)

0 (0.00)

0 (0.00)

OR vs PBOc

---

0.00

0.00

0.00

Cardiomyopathie, n (%)

0 (0.00)

0 (0.00)

0 (0.00)

0 (0.00)

OR vs PBOc

---

---

---

---

Troubles vasculaires du SNC , n (%)

0 (0.00)

0 (0.00)

1 (0.14)

1 (0.07)

OR vs PBOc

---

---

---

---

Événements emboliques et thrombotiques, n (%)

4 (0.28)

0 (0.00)

4 (0.55)

4 (0.28)

OR vs PBOc

---

0.00

1.99

1.01

Hypertension, n (%)

18 (1.24)

9 (1.28)

7 (0.96)

16 (1.11)

OR vs PBOc

---

1.03

0.77

0.90

Maladie cardiaque ischémique, n (%)

1 (0.07)

1 (0.14)

1 (0.14)

2 (0.14)

OR vs PBOc

---

2.05

1.99

2.02

Hypertension pulmonaire, n (%)

0 (0.00)

0 (0.00)

0 (0.00)

0 (0.00)

OR vs PBOc

---

---

---

---

Torsades de pointes/QT prologation, n (%)

2 (0.14)

1 (0.14)

1 (0.14)

2 (0.14)

OR vs PBOc

---

1.03

0.99

1.01

Abréviations : SNC = système nerveux central ; CV = cardiovasculaire ; GMB = galcanézumab ; N = nombre de patients dans la population d’analyse ; n = nombre de patients au sein de chaque catégorie spécifique ; OR = odds ratio ; PBO = placebo ; QMS = question MedDRA standardisée ; EIAT = événement indésirable apparu sous traitement.

a MedDRA version 19.1.

b Chaque terme préférentiel pour la QMS ne représente que les termes à domaine d’application étroit.

c Odds ratio de Mantel-Haenszel stratifié par étude et CI à 95 % (CI calculé si ≥ 4 événements au numérateur et ≥ 1 événement au dénominateur).

Changements dans l’utilisation des traitements CV concomitants

L’utilisation de traitements CV concomitants à l’inclusion était comparable dans tous les groupes de traitement. À l’inclusion, près de

  • 6,7 à 8,8 % des patients prenaient des antihypertenseurs,

  • 2,0 à 2,5 % prenaient des antithrombotiques,

  • 0,8 à 1,3 % prenaient des antiarythmiques, et

  • 0,1 à 0,3 % prenaient des antiangineux.10

Au cours de la phase de traitement en double aveugle, les augmentations de la dose ou l’instauration de traitements CV étaient comparables dans tous les groupes de traitement. Ces résultats confirment que le galcanézumab n’avait pas d’impact négatif sur la fonction CV.9,10

Taux d’incidence ajustés sur l’exposition (TIAE) pour les événements indésirables cardiovasculaires apparus sous traitement

Les TIAE pour les 9 QMS utilisées pour identifier les EIAT CV n’étaient pas significativement différents pour le galcanézumab et le placebo, et il n’a pas été observé d’augmentation des TIAE dans les échantillons d’analyse à plus long terme.9

Dans l'analyse à plus long terme jusqu'à 12 mois, il n'y a pas eu d'augmentation des TIAE avec une durée de traitement plus longue pour

  • une pression artérielle systolique ou diastolique élevée apparue sous traitement,5 et

  • EIAT CV.9

Cas spontanés rapportés après commercialisation

A la date 27 septembre 2019, les événements CV et cérébrovasculaires ont été rapportés "rarement" ou "très rarement" dans la base internationale de pharmacovigilance Lilly.

Rarement correspond à une fréquence estimée de l’EI de ≥0,01% et <0,1%  ; Très rarement correspond à une fréquence estimée de l’EI <0,01 % selon le « reporting system information » .9

Les données de post-commercialisation ne représentent pas nécessairement une fréquence de survenue de l’évènement indésirable dans la population traitée mais elles correspondent à un taux de notifications spontanées à l’entreprise. La déclaration spontanée des EI peut être très variable et ne constitue pas une information clinique contrôlée de manière appropriée sur laquelle on peut se baser pour d’établir un lien de causalité entre le médicament et l’évènement indésirable.11

Ce taux de notification spontanée comporte certaines limites dues

  • au manque de contrôle de la population

  • aux sous-déclaration ou biais de déclaration, et

  • à des informations manquantes ou incomplètes concernant les antécédents médicaux ou les médicaments concomitants.11

Références

1. Emgality [résumé des caractéristiques du produit]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

2. Skljarevski V, Matharu M, Millen BA, et al. Efficacy and safety of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: results of the EVOLVE-2 phase 3 randomized controlled clinical trial. Cephalalgia. 2018;38(8):1442-1454. http://dx.doi.org/10.1177/0333102418779543

3. Stauffer VL, Dodick DW, Zhang Q, et al. Evaluation of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: the EVOLVE-1 randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2018;75(9):1080-1088. http://dx.doi.org/10.1001/jamaneurol.2018.1212

4. Detke HC, Goadsby PJ, Wang S, et al. Galcanezumab in chronic migraine: the randomized, double-blind, placebo-controlled REGAIN study. Neurology. 2018;91(24):e2211-e2221. http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000006640

5. Bangs ME, Kudrow D, Wang S, et al. Safety and tolerability of monthly galcanezumab injections in patients with migraine: integrated results from migraine studies. BMC Neurol. 2020;20(1):90. http://dx.doi.org/10.1186/s12883-020-01675-7

6. Stauffer VL, Wang S, Bangs M, et al. Phase 3 safety data from studies comparing galcanezumab and placebo in patients with episodic and chronic migraine. Poster presented at: European Academy of Neurology (EAN) – 4th Congress; June 16-19, 2018; Lisbon, Portugal.

7. Camporeale A, Kudrow D, Sides R, et al. A phase 3, long-term, open-label safety study of galcanezumab in patients with migraine. BMC Neurol. 2018;18(1):188. http://dx.doi.org/10.1186/s12883-018-1193-2

8. Mulleners WM, Kim BK, Láinez MJA, et al. Safety and efficacy of galcanezumab in patients for whom previous migraine preventive medication from two to four categories had failed (CONQUER): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b trial. Lancet Neurol. 2020;19(10):814-825. http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30279-9

9. Données internes, Eli Lilly and Company ou l’une de ses filiales.

10. Oakes TM, Kovacs R, Rosen N, et al. Evaluation of cardiovascular outcomes in adult patients with episodic or chronic migraine treated with galcanezumab: data from three phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled EVOLVE-1, EVOLVE-2, and REGAIN studies. Headache. 2020;60(1):110-123. http://dx.doi.org/10.1111/head.13684

11. Goldman SA. Limitations and strengths of spontaneous reports data. Clin Ther. 1998;20(suppl 3):C40-C44. http://dx.doi.org/10.1016/S0149-2918(98)80007-6

Glossaire

CV = cardiovasculaire

ECG = électrocardiogramme

EIAT = événement indésirable apparu sous traitement

EIG = événement indésirable grave

QTcF = intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia

QMS = question MedDRA standardisée

TIAE = taux d’incidence ajusté sur l’exposition 

revue le : 2020 M01 30


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