Résumé
-
Aucun ajustement de la dose de dulaglutide
n'est requis chez les patients atteints d'insuffisance rénale
légère, modérée ou sévère
(DFGe < 90 à ≥ 15 mL/min/1,73 m2).1
-
L'expérience chez les patients
présentant une insuffisance rénale terminale (< 15
mL/min/1,73 m2 ) étant très limitée, le
dulaglutide ne peut pas être recommandé chez ces
patients.1
-
Dans une étude de phase I de
pharmacocinétique (PK) évaluant une dose unique de
1,5 mg de dulaglutide administrée à des patients
atteints d’insuffisance rénale, y compris
d’insuffisance rénale terminale (IRT), aucune variation
cliniquement significative des paramètres PK du dulaglutide
n’a été observée.2
-
L'étude AWARD-7 a montré que
l’efficacité et la sécurité du
dulaglutide étaient similaires à celles de l’insuline
glargine chez des patients atteints de maladie rénale
chronique.3
-
L’analyse “post hoc” de
l’étude AWARD-11 a suggeré que l’effet du
dulaglutide aux doses de 1,5 mg 3 mg et 4,5 mg était constant
quel que soit le niveau initial de la fonction rénale.4
-
Lilly n'a pas étudié
l'utilisation du dulaglutide chez les patients ayant des antécédents
de transplantation rénale ou de néphrectomie.
Informations
complémentaires sur les études cliniques
Etude
AWARD-7
L’étude AWARD-7 était
une étude multicentrique, randomisée, en ouvert (en
aveugle pour la dose de dulaglutide), de 52 semaines.
Cette étude comparait l’efficacité
et la sécurité d’emploi de dulaglutide 1,5 mg et
0,75 mg une fois par semaine à l’insuline glargine une
fois par jour, chez des patients
Variation du taux d'HbA1c à 26 et
52 semaines par rapport à l'inclusion entre les groupes de
traitement
Tous les groupes de traitement ont présenté
une amélioration significative du taux d’HbA1c entre
l’inclusion et les semaines 26 et 52 (p < 0,0001).3
La variation du taux d’HbA1c entre
l’inclusion et la semaine 26 était similaire entre les
groupes, démontrant ainsi la non-infériorité du
traitement par dulaglutide 1,5 mg et 0,75 mg par rapport au
traitement par insuline glargine (Tableau
1).3
Tableau
1. Variation du taux d’HbA1c à 26 et 52 semaines
chez des patients traités par dulaglutide 1,5 mg ou
0,75 mg ou par l’insuline glargine 3
HbA1c,
%a
|
Dulaglutide
1,5 mg
(n=183)
|
Dulaglutide
0,75 mg
(n=180)
|
Insuline
Glargine
(n=186)
|
Variation
entre l’inclusion et la semaine 26
|
-1,2
(0,1)b
|
-1,1
(0,1)b
|
-1,1
(0,1)b
|
Différence
entre les bras Dulaglutide et Glargine (IC à 95 %)
|
-0,05
(-0,26; 0,15)c
|
0,02
(-0,18; 0,22)d
|
N/A
|
Variation
entre l’inclusion et la semaine 52
|
-1,1
(0,1)b
|
-1,1
(0,1)b
|
-1,0
(0,1)b
|
Différence
entre les bras Dulaglutide et Glargine (IC à 95 %)
|
-0,10
(-0,34; 0,14)c
|
-0,10
(-0,33; 0,13)e
|
N/A
|
Abréviations:
: HbA1c = hémoglobine glyquée ;
MMC = moyenne des moindres carrés ;
ITTm = intention de traiter modifiée ; N/A
= non applicable.
a
Données présentées sous forme de
MMC (ET), sauf indication contraire, et basées sur la
population ITTm, définie comme tous les patients randomisés
ayant reçu au moins une dose de traitement et pour lesquels au
moins une mesure du taux d’HbA1c a été effectuée
après la randomisation.
b
p < 0,0001 par rapport à l’inclusion.
c
p < 0,0001 pour la non-infériorité par
rapport à l’insuline glargine avec une marge de 0,4 % ;
p < 0,05 pour la non-infériorité par rapport à
l’insuline glargine avec une marge de 0,3 %.
d
p < 0,05 pour la non-infériorité par rapport à
l’insuline glargine avec une marge de 0,4 %
e
p < 0,0001 pour la non-infériorité par
rapport à l’insuline glargine avec une marge de 0,4 %.
Débit de filtration
glomérulaire estimé (DFGe)
De façon statistiquement
significative, une moindre baisse du DFGe entre l’inclusion et
la semaine 26 a été observée dans les groupes
dulaglutide 1,5 mg et 0,75 mg par rapport au groupe insuline glargine
(p<0.05).3
De la même manière, entre
l’inclusion et la semaine 52, une moindre baisse du DFGe était
observée dans les groupes dulaglutide 1,5 mg et 0,75 mg par
rapport au groupe glargine, et ce, de façon statistiquement
significative lorsque le DFG était estimé par une
formule utilisant la cystatine C (p<0.05) (Tableau
2).3
Tableau
2. Variation du DFGe à 26 et 52 semaines chez des
patients traités par dulaglutide 1,5 mg ou 0,75 mg
ou par l’insuline glargine3
DFGe,
mL/min/1,73m2a
|
Dulaglutide
1,5 mg
(n=192)
|
Dulaglutide
0,75 mg
(n=190)
|
Insuline
Glargine
(n=194)
|
CKD-EPI
creatinine
|
Inclusion,
moyenne (ET)
|
38,1
(13,2)
|
38,3
(12,3)
|
38,5
(13,0)
|
Variation
entre l’inclusion et la semaine 26
|
-0,1
(-1,2; 1,0)b
|
-0,4
(-1,4; 0,7)b
|
-1,9
(-3,0; -0,9)c
|
Variation
entre l’inclusion et la semaine 52
|
-1,1
(-2,4; 0,2)
|
-1,5
(-2,8, -0,2)c
|
-2,9
(-4,2, -1,6)d
|
CKD-EPI
(cystatine C)
|
Inclusion,
moyenne (ET)
|
37,3
(14,2)
|
37,7
(13,7)
|
38,3
(14,8)
|
Variation
entre l’inclusion et la semaine 26
|
0,8
(-0,7, 2,3)b
|
1,1
(-0,4; 2,5)e
|
-3,0
(-4,4; -1,5)d
|
Variation
entre l’inclusion et la semaine 52
|
-0,7
(-2,5; 1,0)b
|
-0,7
(-2,4; 1,1)b
|
-3,3
(-5,1; -1,6)c
|
Abréviations :
CKD-EPI = équation de la « Chronic Kidney
Disease Epidemiology Collaboration » ; DFGe = débit
de filtration glomérulaire estimé ; MMC = moyenne
des moindres carrés.
a
Données présentées sous forme de
MMC (IC à 95 %), sauf indication contraire, et basées
sur la population d’analyse de la sécurité
d’emploi, définie comme tous les patients ayant reçu
au moins une dose de traitement et pour lesquels il existait des
données post-administration.
b
p<0,05 par rapport à l'insuline glargine.
c
p<0,05 par rapport à l’inclusion.
d
p<0,0001 par rapport à l'inclusion.
e
p<0.0001 vs insulin glargine.
Ratio albuminurie/créatininurie
(RAC)
Chez les patients macroalbuminuriques à
l’inclusion, une diminution significative du RAC a été
observée entre l’inclusion et
-
les semaines 26 et 52 lorsqu’ils
étaient traités par dulaglutide 1,5 mg (semaine
26, p<0,0001 ; semaine 52, p = 0,0024),
-
la semaine 26 chez ceux traités par
dulaglutide 0,75 mg (p = 0,0102).3
La diminution du RAC par rapport à
l’inclusion, aux semaines 26 et 52, était
significativement plus importante chez les patients traités
par dulaglutide 1,5 mg que chez ceux traités par
l’insuline glargine (26 semaines, p = 0,0076 ;
52 semaines, p = 0,0205). La diminution était
numériquement plus importante chez les patients traités
par dulaglutide 0,75 mg que chez ceux ayant reçu
l’insuline glargine.3
Etude
AWARD-11
L'essai AWARD-11 était une étude
de phase III, randomisée, en double aveugle, en bras
parallèles, qui a évalué l'efficacité et
la sécurité du dulaglutide 3 mg et 4,5 mg par rapport
au dulaglutide 1,5 mg, en association à la metformine chez des
patients atteints de DT2.5,6
Une analyse “post hoc” a évalué
la sécurité et l’efficacité des doses de
1,5 mg 3 mg et 4,5 mg chez des patients présentant une
fonction rénale variable à l’inclusion.4
La fonction rénale a été
classée en 3 sous-groupes selon le DFGe à l’inclusion
-
eGFR ≥90 mL/min/1,73m2
à
l’inclusion
-
eGFR ≥60 to <90 mL/min/1,73 m2
à l’inclusion,
et
-
eGFR ≥30 to <60
mL/min/1,73 m2
à l’inclusion.4
L'analyse post hoc de l'étude
AWARD-11 suggère que l'effet du dulaglutide était
constant quel que soit le niveau initial de la fonction rénale.4
Variation de l'HbA1c et du poids à
52 semaines par rapport à l'inclusion dans les sous-groupes
L'effet du dulaglutide sur la variation du
taux d'HbA1c à 52 semaines par rapport à
l’inclusion n'a pas été significativement affecté
(valeur p d'interaction = 0,128) dans les sous-groupes de fonction
rénale de départ (Tableau
1).4
Figure 1. Variation du taux d’HbA1c
à 52 semaines par rapport à l’inclusion –
Stratification selon la fonction rénale4
Abréviations:
CFB = change from baseline (variation depuis l’inclusion); eGFR
= DFGe = débit de filtration glomérulaire
estimé ; HbA1c = hémoglobine glyquée; LS =
least squares (MC = moindres carrés).
Note:
Le test pour un effet différentiel du traitement selon le
sous-groupe de fonction rénale a montré une valeur p=
0,128.
La fonction rénale à
l’inclusion n'a pas eu d'effet significatif (valeur p
d'interaction = 0,607) sur la variation du poids à la semaine
52 par rapport à l’inclusion (Figure
2).4
Figure 2. Variation du poids à 52
semaines par rapport à l’inclusion –
Stratification selon la fonction rénale4
Abréviations:
CFB = change from baseline (variation depuis l’inclusion); eGFR
= DFGe = débit de filtration glomérulaire
estimé ; LS = least squares (MC = moindres carrés).
Note
: Le test pour un effet différentiel du traitement selon le
sous-groupe de fonction rénale a montré une valeur p=
0,607.
Résultats de Sécurité
Les données de sécurité
de dulaglutide chez les patients présentant des niveaux
variables de la fonction rénale à l’inclusion,
sont présentées dans le Tableau
3 et le Tableau
4.4
Tableau
3. EIAT fréquents sous dulaglutide à 52 semaines, par
sous-groupe en fonction de la fonction rénale à
l'inclusion4
Données
de sécurité, suivant l’état de la
fonction rénalea
|
Dulaglutide
1,5 mg
(N=612)
|
Dulaglutide
3,0 mg
(N=616)
|
Dulaglutide
4,5 mg
(N=614)
|
Test
pour les effets des différents traitement selon le
sous-groupe de fonction rénale (valeur p) b
|
Nombre
de patients par évènements, n/N (%)
|
Evènements
gastrointestinauxc
|
0,657
|
DFGe
≥ 90 à l’inclusion
|
87/408
(21,3)
|
99/393
(25,2)
|
111/397
(28,0)
|
60
≤ DFGe < 90 à l’inclusion
|
35/171
(20,5)
|
52/198
(26,3)
|
50/184
(27,2)
|
30
≤ DFGe < 60 à l’inclusion
|
6/33
(18,2)
|
3/25
(12,0)
|
10/33
(30,3)
|
Hypoglycémie
d
|
0,188
|
DFGe
≥ 90 à l’inclusion
|
6/408
(1,5%)
|
0/393
(0,0%)
|
4/397
(1,0)
|
60
≤ DFGe < 90 à l’inclusion
|
3/171
(1,8%)
|
2/198
(1,0%)
|
3/184
(1,6)
|
30
≤ DFGe < 60 à l’inclusion
|
0/33
(0,0%)
|
0/25
(0,0%)
|
0/33
(0,0)
|
Incidence
de la microalbuminurie nouvellement-apparue e
|
0,236
|
DFGe
≥ 90 à l’inclusion
|
23/408
(5,6)
|
18/393
(4,6)
|
23/397
(5,8)
|
60
≤ DFGe < 90 à l’inclusion
|
9/171
(5,3)
|
7/198
(3,5)
|
16/184
(8,7)
|
30
≤ DFGe < 60 à l’inclusion
|
2/33
(6,1)
|
5/25
(20,0)
|
4/33
(12,1)
|
Incidence
de la microalbuminurie nouvellement-apparue f
|
|
|
|
0,827
|
DFGe
≥ 90 à l’inclusion
|
7/408
(1,7)
|
3/393
(0,8)
|
7/397
(1,8)
|
60
≤ DFGe < 90 à l’inclusion
|
4/171
(2,3)
|
1/198
(0,5)
|
3/184
(1,6)
|
30
≤ DFGe < 60 à l’inclusion
|
2/33
(6,1)
|
0/25
(0,0)
|
1/33
(3,0)
|
Abréviations:
DFGe = débit de filtration glomérulaire estimé ;
RAC = ratio albuminurie/créatininurie.
a
Renal function level as
measured by eGFR using cystatin C equation (in mL/min/1.73 m2).
b
La valeur P pour le test d'homogénéité
des odds ratios dans les groupes de traitement et les sous-groupes
rénaux est issue d'un test de Breslow Day.
c
Incluant nausée, vomissement et diarrhée.
d
Défini comme une glycémie <54 mg/dL.
e
Développement de UACR >3.39 mg/mmol (30 mg/g
Cr).
f
Développement du RAC >33.9 mg/mmol (300 mg/g
Cr).
Tableau
4. Effets cardiovasculaires de dulaglutide à 52 semaines, par
sous-groupe selon la fonction rénale à l'inclusion4
Paramètrea
|
Dulaglutide
1,5 mg
(N=612)
|
Dulaglutide
3,0 mg
(N=616)
|
Dulaglutide
4,5 mg
(N=614)
|
Test
pour les effets des différents traitement selon le
sous-groupe de fonction rénale (valeur p) b
|
Fréquence
cardiaque (bpm)
|
|
|
|
0,162
|
DFGe
≥ 90 à l’inclusion
|
1,2
± 0,43
|
2,1
± 0,44
|
2,2
± 0,44
|
60
≤ DFGe < 90 à l’inclusion
|
2,8
± 0,67
|
1,3
± 0,62
|
2,6
± 0,64
|
30
≤ DFGe < 60 à l’inclusion
|
0,3
± 1,82
|
2,4
± 1,97
|
-0,1
± 1,72
|
Pression
artérielle diastolique (mm Hg)
|
|
|
|
0,897
|
DFGe
≥ 90 à l’inclusion
|
-0,9
± 0,39
|
-1,0
± 0,40
|
-1,1
± 0,39
|
60
≤ DFGe < 90 à l’inclusion
|
-1,7
± 0,60
|
-1,2
± 0,55
|
-1,2
± 0,58
|
30
≤ DFGe < 60 à l’inclusion
|
-0,5
± 1,69
|
0,3
± 1,90
|
-0,7
± 1,65
|
Intervalle
PR (msec)
|
|
|
|
0,410
|
DFGe
≥ 90 à l’inclusion
|
3,3
± 0,63
|
4,3
± 0,65
|
4,0
± 0,64
|
60
≤ DFGe < 90 à l’inclusion
|
4,6
± 1,17
|
5,8
± 1,08
|
4,0
± 1,11
|
30
≤ DFGe < 60 à l’inclusion
|
2,3
± 2,66
|
2,1
± 2,69
|
5,6
± 2,50
|
Abréviations:
DFGe = débit de filtration glomérulaire estimé;
MMC = moyenne des moindres carrés.
a
Data presented as changes from
baseline to week 52 (LSM change ± SE) unless otherwise stated.
b
Interaction p values are from
a mixed model for repeated measures to assess the change from
baseline, which includes an interaction between the treatment groups
and the renal subgroups.
Indépendamment de la fonction rénale
à l'inclusion, l'incidence des EIAT et des effets CV était
constante dans les groupes de traitement par le dulaglutide (valeur p
d'interaction > 0,10 pour tous les événements).4
Références
1. Trulicity [résumé des
caractéristiques du produit]. Eli Lilly
Nederland B.V., The Netherlands.
2. Loghin C, de la Peña A, Cui X,
et al. Pharmacokinetics of once weekly dulaglutide
in special populations. Diabetes.
2014;63(suppl 1):A251. American Diabetes Association abstract 980-P.
https://doi.org/10.2337/db14-833-1316
3.
Tuttle KR,
Lakshmanan MC, Rayner B, et al. Dulaglutide versus insulin glargine
in patients with type 2 diabetes and moderate-to-severe chronic
kidney disease (AWARD-7): a multicentre, open-label, randomised
trial. Lancet Diabetes Endocrinol.
2018;6(8):605-617.
https://doi.org/10.1016/S2213-8587(18)30104-9
4.
Garcia-Perez LE,
Maldonado JM, Ranta KT, Raha S. Effect of once weekly dulaglutide 3.0
mg and 4.5 mg in patients with different baseline renal function:
post-hoc analysis from the AWARD-11 Trial. Poster presented at: 81st
Scientific Sessions of the American Diabetes Association (ADA 2021
Virtual); June 25-29, 2021. Accessed June 3, 2021.
https://diabetes.diabetesjournals.org/content/70/Supplement_1/673-P
5. Frias JP, Nevárez Ruiz L, Li YG,
et al. Efficacy and safety of higher dulaglutide
doses (3.0 mg and 4.5 mg) when added to metformin in patients with
type 2 diabetes: a phase 3, randomized, double-blind, parallel arm
study (AWARD-11). J Endocr Soc.
2020;4(suppl 1):A1036. Endocrine Society abstract OR26-08.
https://doi.org/10.1210/jendso/bvaa046.2057
6. Frias JP, Bonora E, Nevarez Ruiz L, et
al. Efficacy and safety of dulaglutide 3.0 mg and
4.5 mg versus dulaglutide 1.5 mg in metformin-treated patients with
type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-11). Diabetes
Care. 2021;44(3):765-773. https://doi.org/10.2337/dc20-1473