Trulicity® (dulaglutide)

L'ensemble des documents de référence pour Trulicity (le résumé des caractéristiques du produit (RCP), la notice, l’ensemble des avis de transparence et, le cas échéant, les manuels d'utilisation ou la Fiche d’information thérapeutique) est disponible et consultable en ligne

Ces éléments d’information sont fournis en réponse à votre question d’information médicale et peuvent contenir des données ne faisant pas partie des indications validées dans nos autorisations de mise sur le marché. Pour une information complète, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit.

Peut-on prescrire Trulicity® (dulaglutide) à des patients atteints d'insuffisance rénale ?

L’efficacité et la sécurité du dulaglutide sont similaires chez les patients quel que soit leur fonction rénale initiale.

Résumé

  • Aucun ajustement de la dose de dulaglutide n'est requis chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (DFGe < 90 à ≥ 15 mL/min/1,73 m2).1 

  • L'expérience chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (< 15 mL/min/1,73 m2 ) étant très limitée, le dulaglutide ne peut pas être recommandé chez ces patients.1

  • Dans une étude de phase I de pharmacocinétique (PK) évaluant une dose unique de 1,5 mg de dulaglutide administrée à des patients atteints d’insuffisance rénale, y compris d’insuffisance rénale terminale (IRT), aucune variation cliniquement significative des paramètres PK du dulaglutide n’a été observée.2

  • L'étude AWARD-7 a montré que l’efficacité et la sécurité du dulaglutide étaient similaires à celles de l’insuline glargine chez des patients atteints de maladie rénale chronique.3

  • L’analyse “post hoc” de l’étude AWARD-11 a suggeré que l’effet du dulaglutide aux doses de 1,5 mg 3 mg et 4,5 mg était constant quel que soit le niveau initial de la fonction rénale.4

  • Lilly n'a pas étudié l'utilisation du dulaglutide chez les patients ayant des antécédents de transplantation rénale ou de néphrectomie.



Informations complémentaires sur les études cliniques

Etude AWARD-7

L’étude AWARD-7 était une étude multicentrique, randomisée, en ouvert (en aveugle pour la dose de dulaglutide), de 52 semaines.

Cette étude comparait l’efficacité et la sécurité d’emploi de dulaglutide 1,5 mg et 0,75 mg une fois par semaine à l’insuline glargine une fois par jour, chez des patients

  • diabétiques de type 2, et

  • présentant une insuffisance rénale chronique (IRC) modérée à sévère.3



Variation du taux d'HbA1c à 26 et 52 semaines par rapport à l'inclusion entre les groupes de traitement

Tous les groupes de traitement ont présenté une amélioration significative du taux d’HbA1c entre l’inclusion et les semaines 26 et 52 (p < 0,0001).3 

La variation du taux d’HbA1c entre l’inclusion et la semaine 26 était similaire entre les groupes, démontrant ainsi la non-infériorité du traitement par dulaglutide 1,5 mg et 0,75 mg par rapport au traitement par insuline glargine (Tableau 1).3

Tableau 1. Variation du taux d’HbA1c à 26 et 52 semaines chez des patients traités par dulaglutide 1,5 mg ou 0,75 mg ou par l’insuline glargine 3

HbA1c, %a

Dulaglutide 1,5 mg
(n=183)

Dulaglutide 0,75 mg
(n=180)
 

Insuline Glargine
(n=186)
 

Variation entre l’inclusion et la semaine 26

-1,2 (0,1)b

-1,1 (0,1)b 

-1,1 (0,1)b

Différence entre les bras Dulaglutide et Glargine (IC à 95 %)

-0,05 (-0,26; 0,15)c

0,02 (-0,18; 0,22)d

N/A

Variation entre l’inclusion et la semaine 52

-1,1 (0,1)b

-1,1 (0,1)b

-1,0 (0,1)b

Différence entre les bras Dulaglutide et Glargine (IC à 95 %)

-0,10 (-0,34; 0,14)c

-0,10 (-0,33; 0,13)e

N/A

Abréviations: : HbA1c = hémoglobine glyquée ; MMC = moyenne des moindres carrés ; ITTm = intention de traiter modifiée ; N/A = non applicable. 

a Données présentées sous forme de MMC (ET), sauf indication contraire, et basées sur la population ITTm, définie comme tous les patients randomisés ayant reçu au moins une dose de traitement et pour lesquels au moins une mesure du taux d’HbA1c a été effectuée après la randomisation.

b p < 0,0001 par rapport à l’inclusion.

c p < 0,0001 pour la non-infériorité par rapport à l’insuline glargine avec une marge de 0,4 % ; p < 0,05 pour la non-infériorité par rapport à l’insuline glargine avec une marge de 0,3 %.

d p < 0,05 pour la non-infériorité par rapport à l’insuline glargine avec une marge de 0,4 %

e p < 0,0001 pour la non-infériorité par rapport à l’insuline glargine avec une marge de 0,4 %.


Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe)

De façon statistiquement significative, une moindre baisse du DFGe entre l’inclusion et la semaine 26 a été observée dans les groupes dulaglutide 1,5 mg et 0,75 mg par rapport au groupe insuline glargine (p<0.05).3 

De la même manière, entre l’inclusion et la semaine 52, une moindre baisse du DFGe était observée dans les groupes dulaglutide 1,5 mg et 0,75 mg par rapport au groupe glargine, et ce, de façon statistiquement significative lorsque le DFG était estimé par une formule utilisant la cystatine C (p<0.05) (Tableau 2).3

Tableau 2. Variation du DFGe à 26 et 52 semaines chez des patients traités par dulaglutide 1,5 mg ou 0,75 mg ou par l’insuline glargine3

DFGe, mL/min/1,73m2a 

Dulaglutide 1,5 mg
(n=192)

Dulaglutide 0,75 mg
(n=190)

Insuline Glargine
(n=194)

CKD-EPI creatinine

Inclusion, moyenne (ET)

38,1 (13,2)

38,3 (12,3)

38,5 (13,0)

Variation entre l’inclusion et la semaine 26  

-0,1 (-1,2; 1,0)b

-0,4 (-1,4; 0,7)b

-1,9 (-3,0; -0,9)c

Variation entre l’inclusion et la semaine 52

-1,1 (-2,4; 0,2)

-1,5 (-2,8, -0,2)c

-2,9 (-4,2, -1,6)d

CKD-EPI (cystatine C)

Inclusion, moyenne (ET)

37,3 (14,2)

37,7 (13,7)

38,3 (14,8)

Variation entre l’inclusion et la semaine 26

0,8 (-0,7, 2,3)b

1,1 (-0,4; 2,5)e

-3,0 (-4,4; -1,5)d

Variation entre l’inclusion et la semaine 52

-0,7 (-2,5; 1,0)b

-0,7 (-2,4; 1,1)b

-3,3 (-5,1; -1,6)c

Abréviations : CKD-EPI = équation de la « Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration » ; DFGe = débit de filtration glomérulaire estimé ; MMC = moyenne des moindres carrés.

a Données présentées sous forme de MMC (IC à 95 %), sauf indication contraire, et basées sur la population d’analyse de la sécurité d’emploi, définie comme tous les patients ayant reçu au moins une dose de traitement et pour lesquels il existait des données post-administration.

b p<0,05 par rapport à l'insuline glargine.

c p<0,05 par rapport à l’inclusion.

d p<0,0001 par rapport à l'inclusion.

e p<0.0001 vs insulin glargine.

Ratio albuminurie/créatininurie (RAC)

Chez les patients macroalbuminuriques à l’inclusion, une diminution significative du RAC a été observée entre l’inclusion et

  • les semaines 26 et 52 lorsqu’ils étaient traités par dulaglutide 1,5 mg (semaine 26, p<0,0001 ; semaine 52, p = 0,0024),

  • la semaine 26 chez ceux traités par dulaglutide 0,75 mg (p = 0,0102).3

La diminution du RAC par rapport à l’inclusion, aux semaines 26 et 52, était significativement plus importante chez les patients traités par dulaglutide 1,5 mg que chez ceux traités par l’insuline glargine (26 semaines, p = 0,0076 ; 52 semaines, p = 0,0205). La diminution était numériquement plus importante chez les patients traités par dulaglutide 0,75 mg que chez ceux ayant reçu l’insuline glargine.3



Etude AWARD-11

L'essai AWARD-11 était une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, en bras parallèles, qui a évalué l'efficacité et la sécurité du dulaglutide 3 mg et 4,5 mg par rapport au dulaglutide 1,5 mg, en association à la metformine chez des patients atteints de DT2.5,6

Une analyse “post hoc” a évalué la sécurité et l’efficacité des doses de 1,5 mg 3 mg et 4,5 mg chez des patients présentant une fonction rénale variable à l’inclusion.4

La fonction rénale a été classée en 3 sous-groupes selon le DFGe à l’inclusion

  • eGFR ≥90 mL/min/1,73m2 à l’inclusion

  • eGFR ≥60 to <90 mL/min/1,73 m2 à l’inclusion, et

  • eGFR  ≥30 to <60 mL/min/1,73 m2 à l’inclusion.4

L'analyse post hoc de l'étude AWARD-11 suggère que l'effet du dulaglutide était constant quel que soit le niveau initial de la fonction rénale.4



Variation de l'HbA1c et du poids à 52 semaines par rapport à l'inclusion dans les sous-groupes

L'effet du dulaglutide sur la variation du taux d'HbA1c  à 52 semaines par rapport à l’inclusion n'a pas été significativement affecté (valeur p d'interaction = 0,128) dans les sous-groupes de fonction rénale de départ (Tableau 1).4

Figure 1. Variation du taux d’HbA1c à 52 semaines par rapport à l’inclusion – Stratification selon la fonction rénale4

Abréviations: CFB = change from baseline (variation depuis l’inclusion); eGFR = DFGe = débit de filtration glomérulaire estimé ; HbA1c = hémoglobine glyquée; LS = least squares (MC = moindres carrés).

Note: Le test pour un effet différentiel du traitement selon le sous-groupe de fonction rénale a montré une valeur p= 0,128.


La fonction rénale à l’inclusion n'a pas eu d'effet significatif (valeur p d'interaction = 0,607) sur la variation du poids à la semaine 52 par rapport à l’inclusion (Figure 2).4

Figure 2. Variation du poids à 52 semaines par rapport à l’inclusion – Stratification selon la fonction rénale4

Abréviations: CFB = change from baseline (variation depuis l’inclusion); eGFR = DFGe = débit de filtration glomérulaire estimé ; LS = least squares (MC = moindres carrés).

Note : Le test pour un effet différentiel du traitement selon le sous-groupe de fonction rénale a montré une valeur p= 0,607.


Résultats de Sécurité

Les données de sécurité de dulaglutide chez les patients présentant des niveaux variables de la fonction rénale à l’inclusion, sont présentées dans le Tableau 3 et le Tableau 4.4

Tableau 3. EIAT fréquents sous dulaglutide à 52 semaines, par sous-groupe en fonction de la fonction rénale à l'inclusion4

Données de sécurité, suivant l’état de la fonction rénalea

Dulaglutide 1,5 mg
(N=612)

Dulaglutide 3,0 mg
(N=616)

Dulaglutide 4,5 mg
(N=614)

Test pour les effets des différents traitement selon le sous-groupe de fonction rénale (valeur p) b

Nombre de patients par évènements, n/N (%)

Evènements gastrointestinauxc



0,657

   DFGe ≥ 90 à l’inclusion 

87/408 (21,3)

99/393 (25,2)

111/397 (28,0)

  60 ≤ DFGe < 90 à l’inclusion 

35/171 (20,5)

52/198 (26,3)

50/184 (27,2)

  30 ≤ DFGe < 60 à l’inclusion 

6/33 (18,2)

3/25 (12,0)

10/33 (30,3)

Hypoglycémie d



0,188

   DFGe ≥ 90 à l’inclusion

6/408 (1,5%)

0/393 (0,0%)

4/397 (1,0)

   60 ≤ DFGe < 90 à l’inclusion 

3/171 (1,8%)

2/198 (1,0%)

3/184 (1,6)

30 ≤ DFGe  < 60 à l’inclusion

0/33 (0,0%)

0/25 (0,0%)

0/33 (0,0)

Incidence de la microalbuminurie nouvellement-apparue e



0,236

   DFGe ≥ 90 à l’inclusion

23/408 (5,6)

18/393 (4,6)

23/397 (5,8)

   60 ≤ DFGe < 90 à l’inclusion 

9/171 (5,3)

7/198 (3,5)

16/184 (8,7)

  30 ≤ DFGe  < 60 à l’inclusion 

2/33 (6,1)

5/25 (20,0)

4/33 (12,1)

Incidence de la microalbuminurie nouvellement-apparue f






0,827

   DFGe ≥ 90 à l’inclusion

7/408 (1,7)

3/393 (0,8)

7/397 (1,8)

  60 ≤ DFGe < 90 à l’inclusion 

4/171 (2,3)

1/198 (0,5)

3/184 (1,6)

   30 ≤ DFGe  < 60 à l’inclusion 

2/33 (6,1)

0/25 (0,0)

1/33 (3,0)

Abréviations: DFGe = débit de filtration glomérulaire estimé ; RAC = ratio albuminurie/créatininurie.

a Renal function level as measured by eGFR using cystatin C equation (in mL/min/1.73 m2).

b La valeur P pour le test d'homogénéité des odds ratios dans les groupes de traitement et les sous-groupes rénaux est issue d'un test de Breslow Day.

c Incluant nausée, vomissement et diarrhée.

d Défini comme une glycémie <54 mg/dL.

e Développement de UACR >3.39 mg/mmol (30 mg/g Cr).

f Développement du RAC >33.9 mg/mmol (300 mg/g Cr).

Tableau 4. Effets cardiovasculaires de dulaglutide à 52 semaines, par sous-groupe selon la fonction rénale à l'inclusion4

Paramètrea

Dulaglutide 1,5 mg
(N=612)

Dulaglutide 3,0 mg
(N=616)

Dulaglutide 4,5 mg
(N=614)

Test pour les effets des différents traitement selon le sous-groupe de fonction rénale (valeur p) b

Fréquence cardiaque (bpm)






0,162

   DFGe ≥ 90 à l’inclusion 

1,2 ± 0,43

2,1 ± 0,44

2,2 ± 0,44

  60 ≤ DFGe < 90 à l’inclusion  

2,8 ± 0,67

1,3 ± 0,62

2,6 ± 0,64

   30 ≤ DFGe  < 60 à l’inclusion  

0,3 ± 1,82

2,4 ± 1,97

-0,1 ± 1,72

Pression artérielle diastolique (mm Hg)






0,897

   DFGe ≥ 90 à l’inclusion 

-0,9 ± 0,39

-1,0 ± 0,40

-1,1 ± 0,39

   60 ≤ DFGe < 90 à l’inclusion  

-1,7 ± 0,60

-1,2 ± 0,55

-1,2 ± 0,58

   30 ≤ DFGe  < 60 à l’inclusion  

-0,5 ± 1,69

0,3 ± 1,90

-0,7 ± 1,65

Intervalle PR (msec)






0,410

   DFGe ≥ 90 à l’inclusion 

3,3 ± 0,63

4,3  ± 0,65

4,0 ± 0,64

  60 ≤ DFGe < 90 à l’inclusion 

4,6 ± 1,17

5,8 ± 1,08

4,0 ± 1,11

30 ≤ DFGe  < 60 à l’inclusion  

2,3 ± 2,66

2,1 ± 2,69

5,6 ± 2,50

Abréviations: DFGe = débit de filtration glomérulaire estimé; MMC = moyenne des moindres carrés.

a Data presented as changes from baseline to week 52 (LSM change ± SE) unless otherwise stated.

b Interaction p values are from a mixed model for repeated measures to assess the change from baseline, which includes an interaction between the treatment groups and the renal subgroups.

Indépendamment de la fonction rénale à l'inclusion, l'incidence des EIAT et des effets CV était constante dans les groupes de traitement par le dulaglutide (valeur p d'interaction > 0,10 pour tous les événements).4



Références

1. Trulicity [résumé des caractéristiques du produit]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

2. Loghin C, de la Peña A, Cui X, et al. Pharmacokinetics of once weekly dulaglutide in special populations. Diabetes. 2014;63(suppl 1):A251. American Diabetes Association abstract 980-P. https://doi.org/10.2337/db14-833-1316

3. Tuttle KR, Lakshmanan MC, Rayner B, et al. Dulaglutide versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes and moderate-to-severe chronic kidney disease (AWARD-7): a multicentre, open-label, randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(8):605-617. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(18)30104-9

4. Garcia-Perez LE, Maldonado JM, Ranta KT, Raha S. Effect of once weekly dulaglutide 3.0 mg and 4.5 mg in patients with different baseline renal function: post-hoc analysis from the AWARD-11 Trial. Poster presented at: 81st Scientific Sessions of the American Diabetes Association (ADA 2021 Virtual); June 25-29, 2021. Accessed June 3, 2021. https://diabetes.diabetesjournals.org/content/70/Supplement_1/673-P

5. Frias JP, Nevárez Ruiz L, Li YG, et al. Efficacy and safety of higher dulaglutide doses (3.0 mg and 4.5 mg) when added to metformin in patients with type 2 diabetes: a phase 3, randomized, double-blind, parallel arm study (AWARD-11). J Endocr Soc. 2020;4(suppl 1):A1036. Endocrine Society abstract OR26-08. https://doi.org/10.1210/jendso/bvaa046.2057

6. Frias JP, Bonora E, Nevarez Ruiz L, et al. Efficacy and safety of dulaglutide 3.0 mg and 4.5 mg versus dulaglutide 1.5 mg in metformin-treated patients with type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-11). Diabetes Care. 2021;44(3):765-773. https://doi.org/10.2337/dc20-1473

revue le : 2021 M06 18


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