Olumiant® (baricitinib)

L'ensemble des documents de référence pour Olumiant (le résumé des caractéristiques du produit (RCP), la notice, l’ensemble des avis de transparence et, le cas échéant, les manuels d'utilisation ou la Fiche d’information thérapeutique) est disponible et consultable en ligne

Ces éléments d’information sont fournis en réponse à votre question d’information médicale et peuvent contenir des données ne faisant pas partie des indications validées dans nos autorisations de mise sur le marché. Pour une information complète, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit.

Olumiant® (baricitinib) : Variations de la créatine phosphokinase dans les etudes cliniques portant sur la dermatite atopique

Les élévations de la CPK étaient principalement asymptomatiques et transitoires et n’ont pas été associées des symptômes musculaires. Il n’y a eu aucun cas confirmé de rhabdomyolyse ni aucun arrêt du traitement en raison d’une CPK élevée.

Variations des taux de créatine phosphokinase dans les études cliniques portant sur la dermatite atopique

La surveillance en routine de la CPK n’est pas justifié pendant le traitement par BARI.1

Variation moyenne de la créatine phosphokinase par rapport à l’inclusion

Des augmentations moyennes de la CPK par rapport à l’inclusion ont été observées dans les groupes BARI 2 mg et BARI 4 mg à la semaine 4 et les valeurs sont restées supérieures aux valeurs à l’inclusion jusqu’à la semaine 16 (voir la Figure 1 et le Tableau 1).2

Figure 1. Variations moyennes de la CPK au cours du temps chez les patients traités par BARI 4 mg (rouge) et BARI 2 mg (bleu) dans l’ensemble des données intégrées avec extension dans les études cliniques portant sur la dermatite atopique1

Abréviations : BARI = baricitinib ; CPK = créatine phosphokinase ; DA = dermatite atopique ; ext. = extension.

Tableau 1. Variation moyenne de la CPK par rapport à l’inclusion dans les essais cliniques portant sur la dermatite atopique1

 

BARI 2 mg contrôlé versus placeboa

BARI 4 mg contrôlé versus placeboa

BARI 2 mg vs 4 mga

BARI 2 mg vs 4 mg en ext.

BARI toutes doses dans la DA


Placebo
n
 = 889

BARI 2 mg
n
 = 721

Placebo
n
 = 743

BARI 4 mg
n
 = 489

BARI 2 mg
n
 = 576

BARI 4 mg
n
 = 489

BARI 2 mg
n
 = 576

BARI 4 mg
n
 = 489

Toutes les doses
N
 = 2 531

DMMCb des niveaux de CPK en U/l,(erreur type), [IC à 95 %]

-7,0

(15,79)

[-37,97, 23,96]

36.6

(16,95)

[3,39, 69,88]c

1,8

(7,98)

[-13,82, 17,51]

35,8

(9,10)

[17,99, 53,70]d

40,5

(22,24)

[-3,13, 84,16]

28,9

(23,39)

[-17,01, 74,77]

34,4

(26,74)

[-18,06, 86,86]

51,3

(28,11)

[-3,86, 106,46]

47,1

(12,42)

[22,75, 71,48]

Abréviations : BARI = baricitinib ; CPK = créatine phosphokinase ; DA = dermatite atopique ; DMMC = différences entre les moyennes des moindres carrés ; ext. = extension.

a Données pendant toute la période contrôlée versus placebo de 16 semaines.

b De la dernière mesure pendant l’inclusion à la dernière observation post-inclusion.

c p < 0,05 BARI 2 mg vs placebo.

d p < 0,01 BARI 4 mg vs placebo.

Élévations de la CPK apparues sous traitement lors des études cliniques portant sur la dermatite atopique

Description de l’ensemble des données intégrées

L'ensemble des données intégrées utilisé pour évaluer la tolérance de baricitinib dans le cadre des études cliniques portant sur la dermatite atopique (DA) est décrit de manière détaillée dans le Tableau 3.

Grades CTCAE pour la créatine phosphokinase élevée

Les variations de catégories des valeurs de la CPK ont été évalués en déterminant la proportion de patients ayant présenté :

  • des valeurs supérieures à la limite supérieure de la normale (LSN ) sont apparues sous traitement;

  • des augmentations du grade CTCAE pour la CPK élevée apparues sous traitement.1

Les grades CTCAE de CPK élevée sont les suivants :

  • grade 0 (normal) : ≤ LSN ;

  • grade 1 : > LSN et ≤ 2,5 x LSN ;

  • grade 2 : > 2,5 x LSN et ≤ 5 x LSN ;

  • grade 3 : >5 x LSN et ≤ 10 x LSN ;

  • grade 4 : > 10 x LSN.1

Proportions de patients ayant présentées des élévations de CPK dans les études cliniques portant sur la dermatite atopique

La plupart des variations de catégories ont été des passages au grade 1 ; dans les populations d'analyse contrôlées versus placebo pour le BARI 2 mg et le BARI 4 mg, une différence significative par rapport au placebo a été observée pour une augmentation au grade 1. Un résumé des augmentations de grade CTCAE pour chaque population d'analyse est fourni dans le Tableau 2.1

Tableau 2. Résumé des augmentations de grade CTCAE pour la CPK dans les études cliniques portant sur la dermatite atopique1

 

Grade CTCAE 1+
(>
 LSN et ≤ 2,5 x LSN)

Grade CTCAE 2+
(>
 2,5 x LSN et ≤ 5 x LSN)

Grade CTCAE 3+
(>
 5 x LSN et ≤ 10 x LSN)

Grade CTCAE 4+
(>
 10 x LSN)  

BARI 2 mg contrôlé versus placeboa, n/NPR (%)b

Placebo, n = 889

84/783 (10,7)

26/856 (3,0)

16/865 (1,8)

10/869 (1,2)

BARI 2 mg, n = 721

125/638 (19,6)c

33/697 (4,7)

16/703 (2,3)

8/706 (1,1)

BARI 4 mg contrôlé versus placeboa, n/NPR (%)b

Placebo, n = 743

69/667 (10,3)

22/717 (3,1)

14/723 (1,9)

9/727 (1,2)

BARI 4 mg, n = 489

106/446 (23,8)d

31/477 (6,5)e

16/487 (3,3)

7/488 (1,4)

BARI 2 vs 4 mga, n/NPR (%)b

BARI 2 mg, n = 576

99/513 (19,3)

27/559 (4,8)

14/564 (2,5)

7/567 (1,2)

BARI 4 mg, n = 489

106/446 (23,8)

31/477 (6,5)

16/487 (3,3)

7/488 (1,4)

BARI 2 mg vs 4 mg en extension, n/NPR (%)b

BARI 2 mg, n = 576

134/513 (26,1)

39/559 (7,0)

19/564 (3,4)

10/567 (1,8)

BARI 4 mg, n = 489

160/446 (35,9)f

49/477 (10,3)

24/487 (4,9)

12/488 (2,5)

BARI toutes doses dans la DA, n/NPR (%)b

Tous les doses, N = 2 531 

634/2 201 (28,8)

196/2 430 (8,1)

95/2 471 (3,8)

51/2 483 (2,1)

Abréviations : BARI = baricitinib ; CPK = créatine phosphokinase ; CTCAE = critères communs de terminologie des événements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events) ; DA = dermatite atopique ; NPR = nombre de patients à risque pour l’anomalie en question.

a Données pendant toute la période contrôlée versus placebo de 16 semaines.

b % basé sur le nombre de patients à risque d’augmentation de la CPK.

c p < 0,001 ; différence entre le BARI 2 mg et le placebo.

d p < 0,001 ; différence entre le BARI 4 mg et le placebo.

e p < 0,01 ; différence entre le BARI 4 mg et le placebo. 

f p < 0,01 ; différence entre le BARI 2 mg et le BARI 4 mg. 

Patients ayant présenté une élévation de la CPK supérieure à 5 fois la LSN

Une analyse a posteriori a été réalisée chez les patients ayant présenté une CPK > 5 x LSN (grade 3 ou grade 4) à tout instant dans population d'analyse BARI DA toute dose. 94 patients ont été identifiés, leurs caractéristiques étaient les suivantes :

  • âge moyen : 31 ans ;

  • hommes : 74 % ;

  • dose reçue : BARI 4 mg (39 %), 2 mg (45 %) ou 1 mg (16 %) ;

  • origine ethnique : caucasiens (39 %), asiatiques (32 %), caucasiens-hispaniques-latinos (18 %), afro-américains (6 %), origine multiple (4 %) et origine inconnue (1 %).1

Sur les 94 patients ayant présenté une CPK > 5 × LSN (grade 3 ou grade 4) :

  • 75,5 % présentaient une CPK normale à l’inclusion ;

  • une CPK maximale moyenne de 5 556 U/l, une CPK médiane de 2 779 U/l et une valeur maximale pour la CPK de 28 540 U/l ;

  • 82 % ont rapporté un exercice physique ou un travail intense.

La moyenne du délai d’apparition d’une CPK > 5 × LSN (grade 3 ou grade 4) était de 125 jours et la médiane de 82 jours. L’étendue était de 14 à 642 jours.

Les valeurs de la CPK sont retournées aux valeurs initiales chez 73 % des patients, et le délai moyen de retour aux valeurs initiales était de 37 jours (étendue : 4 à 126 jours).1

Des événements indésirables ont été rapportés chez 24 patients, dont :

  • 12 événements légers ;

  • 7 événements modérés ;

  • 2 événements sévères ;

  • 3 événements dont la sévérité n’a pas été précisée.1

Une élévation de la CPK de grade 3 ou de grade 4 (> 5 x LSN) a conduit à :

  • une interruption du traitement chez 2 patients (2,1 %) ;

  • un arrêt définitif du traitement chez 2 patients (2,1 %).1

Incidence des événements indésirables musculaires chez les patients ayant présenté une créatine phosphokinase > 5 x LSN

Parmi les patients ayant présenté une CPK > 5 × LSN (grade 3 ou grade 4), 5 ont présenté des symptômes musculaires, dont les suivants :

  • myalgie légère (n = 2) ;

  • douleurs diffuses dans les jambes (n = 1) ;

  • douleurs musculaires (n = 1) ;

  • muscles endoloris (n = 1).

Chez ces 5 patients, les symptômes musculaires n’étaient pas associés à une rhabdomyolyse.
Une réponse liée à la dose n’a pas été observée.2

Événements indésirables liés à l'élévation de la CPK dans les études cliniques portant sur la dermatite atopique

Dans la population d'analyse BARI DA toute dose, aucun des EIAT liés à la CPK n’a été considéré comme grave. Les EIAT ont conduit à :

  • une interruption du traitement chez 5 patients (0,2 %) ;

  • un arrêt définitif du traitement chez 2 patients (0,1 %).1

L’évaluation des élévations de la CPK dans le programme clinique portant sur la DA a inclus une analyse des EIAT par recherche des « symptômes musculaires ». La recherche portant sur les symptômes musculaires utilisait une liste de critères de recherche MedDRA définis par le promoteur qui contenait des termes à domaine d’application étroit issus de la requête normalisée MedDRA « rhabdomyolyse » et « myopathie » ainsi que des termes sélectionnés issus du SOC « système musculosquelettique ».1

Symptômes musculaires apparus sous traitement dans la population d'analyse BARI DA toute dose

Chez les patients atteints de DA qui ont reçu le BARI dans les essais cliniques, des symptômes musculaires apparus sous traitement :

  • ont été signalés chez 32 patients sur 2 531 ;

  • sont apparus chez 1,3 % des patients avec un taux d’incidence de 1,4 pour 100 PAE.

Dans la population d'analyse BARI DA toute dose , les symptômes musculaires apparus sous traitement qui ont été observés incluaient :

  • une myalgie chez 22 patients (0,9 %) ;

  • des spasmes musculaires chez 7 patients (0,3 %) ;

  • une tension musculaire chez 1 patient (0 %) ;

  • un syndrome douloureux myofascial chez 1 patient (0 %) ;

  • une myosite chez 1 patient (0 %).1

Aucun cas de rhabdomyolyse n’a été confirmé.1

Rôle potentiel de l’inhibition des Janus kinases dans le métabolisme musculaire

Des augmentations de la CPK ont été décrites en association avec des inhibiteurs de JAK.3-5

Ensemble des données intégrées

Tableau 3. Ensemble des analyses de données intégrées utilisé pour évaluer la tolérance dans les études cliniques portant sur la dermatite atopique1,6

Population d'analyse

Description

BARI 2 mg contrôlé versus placebo

Études: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4, BREEZE-AD5 et BREEZE-AD7 

BARI 2 mg en comparaison au placebo

Inclut des patients atteints de DA issus de 1 étude de phase 2 et de 5 études de phase 3 randomisés à l’un des groupes de traitements suivants : 

  • BARI 2 mg (n = 721, PAE = 210,6) ou

  • placebo (n = 889, PAE = 252,7).

La période de traitement s'étend de 0 à 16 semaines.

BARI 4 mg contrôlé versus placebo

Études: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4 et BREEZE-AD7

BARI 4 mg en comparaison au placebo

Inclut des patients atteints de DA issus de 1 étude de phase 2 et de 4 études de phase 3 randomisés à l’un des groupes de traitements suivants :

  • BARI 4 mg (n = 489, PAE = 147,1) ou

  • placebo (n = 743, PAE = 211,8).

La période de traitement s'étend de 0 à 16 semaines.

BARI 2 mg vs 4 mg

Études: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4 et BREEZE-AD7

Compare le BARI 2 mg au BARI 4 mg jusqu’à 16 semaines

Inclut des patients atteints de DA issus de 1 étude de phase 2 et de 4 études de phase 3 randomisés à l’un des groupes de traitements suivants :

  • BARI 2 mg (n = 576, PAE = 169,1) ou

  • BARI 4 mg (n = 489, PAE = 147,1).

La période de traitement s'étend de 0 à 16 semaines pendant la période contrôlée versus placebo.

BARI 2 mg vs 4 mg, extension

Études: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4 et BREEZE-AD7 et étude d'extension BREEZE-AD3


Compare le BARI 2 mg au BARI 4 mg en incluant les données d'évaluation à long terme

Inclut des patients atteints de DA issus de 1 étude de phase 2 et de 4 études de phase 3 ainsi que toute exposition supplémentaire de ces patients inclue dans l'étude d'extension BREEZE-AD3, et qui étaient randomisés à l’un des groupes de traitements suivants :

  • BARI 2 mg (n = 576, PAE = 425,5) ou

  • BARI 4 mg (n = 489, PAE =459,3).

Les données étaient censurées à une modification de dose ou de traitement (sauvetage, changement de dose, re-randomisation dans l'un des différents groupe BARI ou placebo) pour BREEZE-AD4 et BREEZE-AD3.

BARI toute dose 

Études: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4, BREEZE-AD5, BREEZE-AD7 et étude d'extension BREEZE-AD3, BREEZE-AD6 


Pas de comparaisons entre les groupes 

Inclut 2531 patients atteints de DA issus de 1étude de phase2 et de 5études de phase3 ainsi que toute exposition supplémentaire de ces patients incluent dans 2 études d'extension et qui étaient randomisés à l’un des groupes de traitements suivants : 

  • BARI 1 mg (n = 538, PAE = 245,9) 

  • BARI 2mg (n=576, PAE=425,5)ou 

  • BARI 4mg (n=489, PAE=459,3). 

Comprend tous les patients qui ont été exposés à une dose de BARI à n’importe quel moment des études, qoit à partir de la randomisation, soit à partir du remplacement ou du secours d’un placebo. 

Abréviations : BARI = baricitinib ; DA = dermatite atopique ; PAE = patients-années d’exposition.

Remarque : la dose de BARI 1 mg a été étudiée dans les études pivotales, mais n’est pas autorisée. Pour connaître la posologie autorisée, veuillez consulter le résumé des caractéristiques du produit.

Informations relatives à la créatine phosphokinase issues des mentions légales du baricitinib

Dans les études contrôlées portant sur la polyarthrite rhumatoïde, jusqu’à 16 semaines, les augmentations des valeurs de la CPK ont été peu fréquentes. Des augmentations significatives (> 5 x LSN) ont été observées chez :

  • 0,8 % des patients traités par le baricitinib ;

  • 0,3 % des patients ayant reçu le placebo.7

Une relation dose-effet a été observée entre la dose et les élévations de la CPK ≥ 5 x LSN rapportées chez 1,5 %, 0,8 % et 0,6 % des patients à 16 semaines, respectivement dans les groupes 4 mg, 2 mg et placebo.7

Dans les études contrôlées portant sur la dermatite atopique, jusqu’à 16 semaines, les augmentations des valeurs de la CPK ont été fréquentes et ont été observées chez 3,3 %, 2,5 %, et 1,9 % des patients traités respectivement par baricitinib 4 mg, 2 mg et placebo.7

Dans les études cliniques portant sur la polyarthrite rhumatoïde et sur la dermatite atopique, aucun cas de rhabdomyolyse n’a été confirmé. Des élévations de la CPK ont été observées à 4 semaines et sont restées stables à une valeur plus élevée que celle observée à l’inclusion, y compris par la suite pendant l’étude d’extension à long terme.7

Dans toutes les indications, la plupart des augmentations ont été transitoires et n’ont pas nécessité l’arrêt du traitement.7

Références

1. Données internes. Eli Lilly and Company et/ou l’une de ses filiales.

2. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

3. Smolen JS, Genovese MC, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib in patients with active rheumatoid arthritis with over 2 years median time in treatment. J Rheumatol. 2019;46(1):7-18. http://dx.doi.org/10.3899/jrheum.171361

4. Wollenhaupt J, Silverfield J, Lee EB, et al. Safety and efficacy of tofacitinib, an oral janus kinase inhibitor, for the treatment of rheumatoid arthritis in open‑label, longterm extension studies. J Rheumatol 2014;41(5):837-852. https://doi.org/10.3899/jrheum.130683

5. Winthrop KL. The emerging safety profile of JAK inhibitors in rheumatic disease. Nat Rev Rheumatol. 2017;13(4):234-243. http://www.nature.com/nrrheum/journal/v13/n4/full/nrrheum.2017.23.html?foxtrotcallback=true

6. Bieber T, Thyssen JP, Reich K, et al. Pooled safety analysis of baricitinib in adult patients with atopic dermatitis from 8 randomized clinical trials. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2021;35(2):476-485. https://doi.org/10.1111/jdv.16948

7. Olumiant [Résumé des Caractéristiques du Produit]. Eli Lilly Nederland B.V., Pays-Bas.

Glossaire

BARI = baricitinib

CPK = creatine phosphokinase 

CTCAE = critères communs de terminologie des événements indésirables 

EIAT = évènement indésirable apparu sous traitement

JAK = janus kinase

LSN = limite supérieure de la normale 

MedDRA = Dictionnaire medical des affaires réglementaires 

PAE = patients-années d’exposition 

SOC= système d’organe 

revue le : 2021 M02 02


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