Changement
de la CPK au cours du temps dans les essais cliniques de la PR
La
population d’analyse combinait les données de
patients atteints de PR qui ont reçu par tirage au sort
du BARI 4 mg ou un placebo dans une étude de
phase II et 4 études de phase III (RA-BEAM,
RA-BUILD, RA-BEACON et RA-BALANCE). Les données provenaient également
d'une étude d'extension à long terme (RA-BEYOND)
jusqu'au 13 février 2018.1
Les
données concernant BARI 2 mg sont issues de 3 de ces études
dans lesquelles BARI 2 mg et BARI 4 mg étaient des options de
traitement lors de la randomisation (1 étude de phase II ainsi
que les études RA-BUILD et RA-BEACON).1
Dans
la population d'analyse issue de 5 études
le
traitement par BARI 4mg était associé à des
augmentations des valeurs moyenne de la CPK, principalement au cours
des 8 semaines suivant l’instauration du traitement
les
valeurs moyennes de la CPK sont restées stables à une
valeur plus élevée que celle observée à
l’inclusion jusqu’à 216 semaines de traitement.
(voir Figure 1).1
Figure
1. Évolutions des valeurs moyennes de la CPK au cours du temps
selon l'ensemble des données dans la population d’analyse
issue de 5 études dans la PR.1
Abréviations:
BARI = baricitinib; CPK = créatine phosphokinase; PBO =
placebo.
Notes: les informations concernant BARI
2 mg et le, placebo étaient censurée après
recours au traitement de secours ou toute modification
de dose, et pour BARI 4mg les informations
étaient censurées après toute modification
de dose (incluant la diminution) ou après recours
au traitement de secours dans RA-BEYOND.
Données jusqu'au 13 février 2018.
Valeurs
anormales de la CPK apparues sous traitement dans les études
de la PR
Population
d'analyse issue de 7 études contrôlées par
placebo
Les
proportions de patients ayant présenté une augmentation
de valeur de la CPK définies par une variation d’un
grade inférieur à 3 à un grade 3 ou plus, ou par
une variation d’un grade inférieur à 4 à
un grade 4 ou plus, n'étaient pas statistiquement différentes
entre le groupe BARI 4mg et le groupe placebo.1
Pour plus de détails, veuillez-vous référer au
Tableau 1.
Population
d'analyse issue de 4 études avec suivi étendu
Sur
la population d'analyse issue de 4 études avec suivi étendu,
allant jusqu'au 13 février 2018, les proportions de patients
présentant une augmentation de valeur de la CPK n'étaient
pas statistiquement différentes entre le groupe BARI 4mg
(N=479, PAE=698.6, durée d'exposition médiane=342
jours, durée d'exposition maximale=2520 days) et le groupe
BARI 2mg (N=479, PAE=675.6, durée d'exposition médiane
=257 jours, exposition maximale =1805 days) pour les augmentations
allant du:
grade
<3 à ≥3, et
grade
<4 à ≥41,2
Les
données sur les proportions de patients qui ont présenté
une augmentation du grade de la CPK sont fournies dans le Tableau
1.
Population
d'analyse BARI PR toute dose
Les
données concernant les proportions de patients qui ont
rapporté une évolution du grade de la CPK dans la
population d'analyse BARI PR toute dose sont fournies dans le Tableau
1.
Tableau
1. Données concernant les changements de grade de la CPK1
|
|
Changement
de :
Grade
<1 à ≥1
n/NAR
(%)
|
Changement
de :
Grade
<2 à ≥2
n/NAR
(%)
|
Changement
de :
Grade
<3 à ≥3
n/NAR
(%)
|
Changement
de :
Grade
<4 à ≥4
n/NAR
(%)
|
|
Population
d'analyse issue de 7 études - suivi pendant 24 semaines de
traitement
|
|
Placebo (N=1184)
|
93/1092
(8.5)
|
14/1164
(1.2)
|
5/1171
(0.4)
|
2/1173
(0.2)
|
|
BARI
4 mg (N=1111)
|
374/1035
(36.1)a
|
58/1094
(5.3) a
|
12/1100
(1.1)
|
6/1100
(0.5)
|
|
Population
d'analyse issue de 4 études avec suivi étendub
|
|
BARI
2 mg (N=479)
|
147/451
(32.6)
|
30/477
(6.3)
|
8/477
(1.7)
|
1/477
(0.2)
|
|
BARI
4 mg (N=479)
|
208/438
(47.5)c
|
63/470
(13.4)d
|
14/474
(3.0)
|
4/474
(0.8)
|
|
Population
d'analyse BARI PR toute dosee
|
|
BARI
PR tout dosage (N=3770)
|
1817/3384
(53.7)
|
450/3550
(12.7)
|
111/3560
(3.1)
|
27/3564
(0.8)
|
Abréviations:
BARI = baricitinib; CTCAE = Critères de terminologie
communs pour les événements indésirables; NAR =
nombre de patients à risque d'anomalie spécifiée;
PAE = patients années d’exposition; PR =
polyarthrite rhumatoïde
a
p=0,001; Différence entre BARI 4 mg et placebo.
b
Population d'analyse issue de 4 études avec suivi
étendu jusqu'au 13 février 2018, BARI 4mg (N=479,
PAE=698.6, durée d’exposition médiane=342
jours, durée d’exposition maximale=2520 jours) et
le groupe BARI 2mg (N=479, PAE=675.6, durée d’exposition
médiane =257 jours, durée d’exposition
maximale =1805 jours).
c
p=0,001; Différence entre BARI 4 mg et BARI 2 mg
d
p=0,001; Différence entre BARI 4 mg et BARI 2mg
e
Population d'analyse BARI PR toute dose jusqu'au 13
février 2018 (N=3770, PAE =10, 127, durée d'exposition
médiane=3,1 ans, durée d'exposition maximale=6,9 ans).
Effets
indésirables liés à une augmentation de la CPK
dans les édudes de la PR
Il
n'existe pas d'éléments indiquant que le traitement par
BARI augmente le risque de survenue d’effets indésirables
musculaires graves.1,3
L'évaluation
des élévations de la CPK dans le programme de
développement de la PR comprenait un examen des EIAT en
utilisant une fonction de recherche comportant «symptômes
musculaires». La recherche sur les symptômes musculaires
utilisait une liste de critères de recherche MedDRA définie
par le promoteur contenant des termes de portée étroite
"rhabdomyolyse" et "myopathie" ainsi que des
termes sélectionnés du SOC
"Affections musculosquelettiques et du tissu
conjonctif ".1
Population
d'analyse BARI PR toute dose
La
population d'analyse BARI PR toute dose incluait 3770 patients
atteints de PR recevant BARI à différentes doses au
cours d'1 essai de phase I, 3 essais de phase II et 5 essais de phase
III (RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BALANCE). Les données
incluent les données d'une étude d'extension à
long terme (RA-BEYOND) avec
13
148 PAE
une
exposition médiane de 4,2 ans
une
exposition maximale de 8,4 ans, et
des
données jusqu'au 1er septembre 20194,5
Evènements
qui ont conduit à une interruption permanente du produit à
l'étude
Dans
la population d'analyse BARI PR toute dose, 6 patients (0.2%) ont
interrompu de façon permanente le traitement par BARI en
raison d'une augmentation de la CPK.1
Cas
non graves supplémentaires de myopathies, myosites et
rhabdomyolyse
Dans
la population d'analyse BARI PR toute dose, les évènements
indésirables non graves incluaient:
6
patients (0,2%) ayant rapporté une myopathie
7
patients (0,2%) ayant rapporté une myosite et
2
patients (0,1%) ayant rapporté une rhabdomyolyse1
Dans
la population d'analyse BARI PR toute dose, des interruptions de
l'étude ont eu lieu chez:
1
patient (0.0%) pour une myopathie, et
2
patients (0.1%) pour une myosite.1
Information
tirée du RCP
Les
augmentations significatives de la CPK (>5 x LSN) figurent dans le
résumé des caractéristiques du produit comme
étant un effet indésirables peu fréquent. 6
Dans
les études contrôlées, jusqu’à 16
semaines portant sur la polyarthrite rhumatoïde , des
augmentations des valeurs de la CPK ont été fréquentes.
Des augmentations significatives (> 5 x LSN) ont été
observées
chez
0,8 % des patients traités par BARI
0,3
% des patients ayant reçu le placebo.
Une
relation dose-effet a été observée entre la dose
et les élévations de la CPK ≥ 5 x LSN rapportées
chez 1,5 %, 0,8 % et 0,6 % des patients à 16 semaines,
respectivement dans les groupes 4 mg, 2 mg et placebo.6
Dans
les études contrôlées portant sur la dermatite
atopique, jusqu’à12/26Mentions Légales OLUMIANT 2
mg et 4 mg comprimés pelliculés16 semaines, les
augmentations des valeurs de la CPK ont été fréquentes
et ont été observées chez 3,3 %, 2,5 %, et 1,9 %
des patients traités respectivement par Olumiant 4 mg, 2 mg et
placebo.6
Dans
toutes les indications, la plupart des augmentations ont été
transitoires et n’ont pas nécessité l’arrêt
du traitement.6
Dans
les études cliniques, aucun cas de rhabdomyolyse n’a été
confirmé. Des élévations de la CPK ont été
observées à 4 semaines et sont restées stables à
une valeur plus élevée que celle observée à
l’inclusion, y compris par la suite pendant l’étude
d’extension à long terme.6
Références
1.
Données Internes. Eli Lilly and Company et/ou l’une de
ses filiales
2.
Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of
baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median
of 3 years of treatment: an updated integrated safety analysis.
Lancet Rheumatol. 2020;2(6):E347-E357.
https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30032-1
3.
Smolen JS, Genovese MC, Takeuchi T, et al. Safety profile of
baricitinib in patients with active rheumatoid arthritis with over 2
years median time in treatment [published online September 15, 2018].
J Rheumatol. https://dx.doi.org/10.3899/jrheum.171361
4.
Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of
baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4
years: an updated integrated safety analysis [abstract]. Ann Rheum
Dis. 2020;79(suppl 1):638.
https://ard.bmj.com/content/79/Suppl_1/642.1
5.
Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of
baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4
years: an updated integrated safety analysis. Poster presented at:
European League Against Rheumatism Virtual Congress; June 3-6, 2020.
6.
Olumiant [résumé des caractéristiques du
produit]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.
Glossaire
BARI
= baricitinib
CPK
= créatine phosphokinase
MedDRA =
le dictionnaire médical pour les activités règlementées
PR =
polyarthrite rhumatoïde
EIAT
= événement indésirable apparu sous traitement
RCP
= Résumé des caractéristiques du produit