La population d'analyse issue de 7 études contrôlées par placebo était constituée des patients atteints de PR randomisés dans les groupes BARI 4 mg (N = 1 142, PAE = 471,8) ou placebo (N = 1 215, PAE = 450,8) issus de 3 études de phase II et de 4 études de phase III (RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON et RA-BALANCE). Les patients du groupe placebo pouvaient avoir reçu du MTX ou d'autres DMARDs conventionnels en traitement de fond. Les périodes d'évaluation comprenaient les périodes décrites ci-dessous:

• la période contrôlée versus placebo de 12 semaines dans les études de phase II
• les 16 semaines de traitement attribué avant de pouvoir recourir à un traitement de secours dans les études de phase III, et
• les 24 semaines de traitement attribué ou jusqu'au recours à un traitement de secours dans les études de phase III.2

Les données concernant BARI 2 mg (N = 479, PAE = 185,8) proviennent de 4 de ces études, au cours desquelles les doses de BARI 2 mg et de BARI 4 mg ont été attribuées pendant la randomisation (2 études de phase II, ainsi que RA-BUILD et RA-BEACON).2

Un déséquilibre numérique au niveau du nombre de thrombo-embolie veineuse (TEV) apparues sous traitement a été constaté pour BARI 4 mg (n = 6) par rapport au placebo (n = 0) pendant la période allant des semaines 0 à 24.2

Trois des événements, à savoir 1 TVP et 2 EP, dans le groupe BARI 4 mg ont été considérés comme des EIG en raison d'une hospitalisation. Les trois autres événements, à savoir 2 TVP et 1 EP, n'ont pas nécessité d'hospitalisation.3,4

Chaque cas sont détaillés dans le Incidence d'événements de TEV dans le cadre du programme de développement clinique de BARI dans la PR.

L'ensemble de données étendu comprenait des patients atteints de PR randomisés pour recevoir BARI 4 mg (N = 479, PAE = 781,1) ou BARI 2 mg (N = 479, PAE = 774,9) de 2 études de phase II et 2 études de phase III (RA-BUILD, RA- BEACON) et une étude d'extension à long terme (RA-BEYOND). Les périodes d'évaluation comprenaient la randomisation jusqu'à la dernière observation disponible intégrant les données d'extension jusqu'au 1er septembre 2019, sauf indication contraire. Les données ont été censurées en cas de traitment de secours ou de changement de dose.5

Comme le montre le Incidence d'événements de TEV dans le cadre du programme de développement clinique de BARI dans la PR, aucune relation dose-effet n'a été observée pour les TEV. Le TI des TEV était le suivant :

• 0,6 pour BARI 2 mg, et
• 0,6 pour BARI 4 mg.5

La population d'analyse BARI PR toutes doses incluait 3770 patients atteints de PR recevant BARI à différentes doses au cours d'1 essai de phase I, 3 essais de phase II et 5 essais de phase III (RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BALANCE). Les données incluent les données d'une étude d'extension à long terme (RA-BEYOND) avec

• 13 148 Patients-Années d'exposition (PAE),
• une exposition médiane de 4,2 ans,
• une exposition maximale de 8,4 ans
• données jusqu'au 1er Septembre 2019.6,7

Avec un maximum d'exposition de 8,4 ans, un total de 60 (1,6%) patients traités par BARI ont rapportés un événement de TEV avec un taux d'incidence de 0.5 pour 100 patient-année lors de l'observation.

• 41 de ces patients ont rapporté un événement de TVP et 32 patients ont rapporté un événement d'EP.6,7
  

Parmi ces 60 patients rapportant un événement de TEV, 42 ont été rapportés comme événement indésirable grave (TI=0,3). Les TEVs rapportées comme des EIGs comprenaient:

• 29 EP (TI=0,2), dont 2 décès, et 
• 22 TVP (TI=0,2)

Un patient du comparateur actif du groupe méthotrexate a présenté un événement fatal d'EP.5

L'analyse statistique n'a pas établi d'association entre

• le moment de survenue de la TEV par rapport l'exposition initiale au BARI2
• la survenue de la TEV et l'exposition au BARI en fonction de la dose administrée5,7
• la survenue de la TEV et la durée d’exposition au traitement,7 ou
• la TEV et la numération plaquettaire à l'inclusion, après l'inclusion, ainsi que la variation entre l'inclusion et la semaine 2.4

Les facteurs de risque pouvant être associés à des TEV qui ont été évalués dans le cadre d’une analyse multivariée sur la population d'analyse BARI PR tout dosage incluaient

• antécédents de TEV
• âge élevé
• IMC plus élevé et
• utilisation d'inhibiteurs de COX-2 au moment de la prise de la première dose de BARI.8

Sur la base de rapports de notification spontanées post-commercialisation en date du mois de février 2017, date de la première autorisation dans le monde pour l'indication de polyarthrite rhumatoïde , jusqu’en février 2020:

• l'EP était rarement rapportée (≥0.01% et <0.1%), et
• la TVP était rarement rapportée (≥0.01% et <0.1%)

Des cas post-commercialisation de TVE ont été rapportés pour BARI 2 mg et BARI 4 mg dans de nombreux pays. Les taux de déclaration étaient similaires entre BARI 2 mg et BARI 4 mg pour les événements de TEV, TVP, et EP.5

Sur la base des informations disponibles au moment des notifications et des suivis, les rapports post-commercialisation étaient associés à un ou plusieurs facteurs de risque dont

• un âge avancé
• des antécédents de TEV
• en post-chirurgie
• la sédentarité
• l'obésité
• le cancer et/ou
• l'utilisation concomitante 
  • de corticostéroïdes
  • d'inhibiteurs COX-2, et/ou
  • d'oestrogène.5

Les données post-commercialisation de notification spontanée ne représentent pas nécessairement le taux de survenu d’un effet indésirable au sein d'une population traitée, mais représentent un taux de déclaration d’un effet indésirable particulier qui ont été rapporté au laboratoire. La déclaration spontanée des effets indésirables peut être très variable et n’est pas une information clinique contrôlée sur laquelle se baser pour affirmer qu'un médicament est la cause d'un évènement.9

La notification spontanée a un usage limité, dû 

• au manque de contrôle de la population
• à la sous-notification ou aux biais de notification et
• aux informations incomplètes ou manquantes concernant les antécédents médicaux ou les médicaments concomitants.9