Olumiant® (baricitinib) : Événements indésirables cardiovasculaires majeurs (MACE)

Incidence des événements cardiovasculaires dans les essais cliniques du barictinib

Risque cardiovasculaire chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde

Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) présentent un risque cardiovasculaire (CV) accru dû à la présence même PR.¹ Une athérosclérose accélérée due à l'inflammation est le signe d'une maladie CV associée à une PR.²

Une évaluation des événements CV a été intégrée au programme de développement clinique de phase III de BARI en tant qu'événement d'intérêt.

Critères d'exclusion associés aux événements cardiovasculaires dans le programme de développement clinique de baricitinib dans la polyarthrite rhumatoïde 

Dans 4 essais cliniques de phase III, RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD et RA-BEACON, les critères d'éligibilité relatifs aux événements CV excluaient les patients présentant les caractéristiques suivantes :

• Anomalies à l’électrocardiogramme lors de la sélection qui, de l'avis de l’investigateur ou du promoteur, sont considérées comme cliniquement significatives et constituant un risque inacceptable pour la participation du patient à l'étude, comme un intervalle de QT corrigé selon la formule de Fridericia >500 millisecondes.

• développement dans les 12 semaines précédant l'entrée dans l'étude des affections suivantes :

  • infarctus du myocarde (IDM)

  • cardiopathie ischémique instable, ou

  • accident vasculaire cérébral, ou

  • insuffisance cardiaque de stade IV selon la New York Heart Association.³

Processus d'évaluation des événements cardiovasculaires lors des études cliniques portant sur la PR

Un comité d'évaluation clinique (CEC) externe indépendant a été établi pour évaluer les événements indésirables CV potentiels dans le cadre des études cliniques de phase III du BARI. Le CEC était en aveugle et n'avait pas accès des traitements assignés et évaluait chaque événement potentiel individuellement.⁴

Des événements CV potentiels ont été identifiés pour être évalués

• par l'investigateur indiquant qu'un événement potentiel s'était produit, ou

• par le promoteur et un CEC indépendant, où les EIGs et les Evénements Indésirables Apparus sous Traitement (EIAT) selon le terme préférentiel (PT) MedDRA, selon une liste prédéfinie, afin de s'assurer que les événements CV potentiels inclus dans l'évaluation étaient envoyés pour revue.⁴

Les événements CV adjudiqués positivement ont été classifiés comme suit, au choix :

• MACE, incluant:

  • décès d'origine CV

  • IDM, ou

  • accident vasculaire cérébral, ou

• autres événements CV, incluant:

  • hospitalisation pour angor instable

  • hospitalisation pour insuffisance cardiaque

  • arythmie grave

  • mort subite réanimée

  • choc cardiogénique, ou

  • revascularisations coronaires.^4,5

Tous les cas de décès, quelle que soit l'évaluation de l'investigateur concernant la cause dudit décès, ont également été soumis à une adjudication.³

Ensemble des données d'analyse intégrées utilisé pour évaluer les événements indésirables cardiovasculaires majeurs

L'ensemble des données d'analyse intégrées utilisé pour évaluer les MACE sont décrits plus en détail dans le Tableau 1. Les informations sur l'exposition, y compris la médiane, l'exposition en patient-année maximale et totale, et la date d'arrêt décrites dans le tableau sont applicables aux données présentées ci-dessous, sauf mention contraire.

Tableau 1. Ensemble des données d'analyse intégrées utilisé pour évaluer la tolérance ^4,6,7

Abréviations : BARI = baricitinib ; DMARD = disease-modifying antirheumatic drug; MTX = méthotrexate ; PAE = patients-années d'exposition ; 1x/j = une fois par jour ; PR = polyarthrite rhumatoïde.

^a Les patients insuffisants rénaux randomisés dans le groupe BARI 4mg mais traité avec la dose 2 mg furent comptés et analysés dans le groupe 4 mg.

Incidence des événements indésirables cardiovasculaires majeurs dans le programme de développement clinique de baricitinib dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde 

Les taux d'incidences étaient calculés comme le nombre de patients rapportant un événement pour 100 patient-année d'exposition, l'exposition étant censurée au moment de l'événement.⁷

Population d'analyse issue de 7 études contrôlées par placebo

Au sein de la population d'analyse issue de 7 études jusqu'à la semaine 24, le nombre de patients présentant au moins 1 MACE évalué positivement était:

• 3 (TI = 0,7) dans le groupe BARI 4 mg

• 0 dans le groupe BARI 2 mg et

• 2 (TI = 0,5) dans le groupe placebo.⁷

Population d'analyse issue de 4 études avec suivi étendu

Au sein de la population d'analyse issue de 4 études avec suivi étendu, le nombre de patients présentant au moins 1 MACE évalué positivement était :

• 3 (0.7%; TIAE = 0,40) dans le groupe BARI 2 mg, et

• 2 (0.5%; TIAE = 0,29) dans le groupe BARI 4 mg.⁴

Population d'analyse BARI PR toutes doses:

Au sein de la population d'analyse BARI PR toutes doses, il y avait 63 MACE sur toutes les durées d'exposition et doses de BARI. Le taux d'incidence était de 0,5 événement pour 100 PAE.⁶

La Figure 1 affiche le taux d'incidence de l’ensemble des patients BARI PR toutes doses avec MACE évalués positivement et à intervalles de 12 mois. Le taux de MACE ne semble pas augmenter avec la durée d'exposition au BARI.³

Figure 1. Taux d'incidence des MACE évalués positivement par périodes de temps dans les études cliniques sur la PR⁸

Abréviations : BARI = baricitinib ; MACE = événement indésirable cardiovasculaire majeur ; PAE = patients-années d'exposition ; PR = polyarthrite rhumatoïde.

Références

1. Kume K, Amano K, Yamada S. AB0463 Tofacitinib improves arterial stiffness with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a cohort study [abstract]. Ann Rheum Dis. 2014;73(suppl 2):961. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-eular.1019

2. Sen D, Gonzalez-Mayda M, Brasington RD, Jr. Cardiovascular disease in rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am. 2014;40(1):27-49. http://dx.doi.org/10.1016/j.rdc.2013.10.005

3. Données Internes. Eli Lilly and Company et/ou l’une de ses filiales

4. Données internes. Eli Lilly and Company et/ou l’une de ses filiales.

5. Weinblatt M, Taylor PC, Burmester GR, et al. Cardiovascular safety – update from up to 6 years of treatment with baricitinib in rheumatoid arthritis clinical trials [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10):2815. https://acrabstracts.org/abstract/cardiovascular-safety-update-from-up-to-6-years-of-treatment-with-baricitinib-in-rheumatoid-arthritis-clinical-trials/

6. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis [abstract]. Ann Rheum Dis. 2020;79(suppl 1):638. https://ard.bmj.com/content/79/Suppl_1/642.1

7. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 3 years of treatment: an updated integrated safety analysis. Lancet Rheumatol. 2020;2(6):E347-E357. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30032-1

8. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis. Poster presented at: European League Against Rheumatism Virtual Congress; June 3-6, 2020.

Glossaire

BARI = baricitinib

CEC = comité d'évaluation clinique

CV = cardiovasculaire

EIAT = événement indésirable apparu sous traitement

MACE = EICM = événement indésirable cardiovasculaire majeur

EIG = événement indésirable grave

IDM = infarctus du myocarde

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities (Dictionnaire médical des activités réglementaires)

PAE = patients-années d'exposition

PR = polyarthrite rhumatoïde

TI = taux d'incidence

TIAE = taux d'incidence ajusté sur l'exposition