Olumiant® (baricitinib)

L'ensemble des documents de référence pour Olumiant (le résumé des caractéristiques du produit (RCP), la notice, l’ensemble des avis de transparence et, le cas échéant, les manuels d'utilisation ou la Fiche d’information thérapeutique) est disponible et consultable en ligne

Ces éléments d’information sont fournis en réponse à votre question d’information médicale et peuvent contenir des données ne faisant pas partie des indications validées dans nos autorisations de mise sur le marché. Pour une information complète, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit.

Olumiant® (baricitinib) : Événements indésirables cardiovasculaires majeurs (MACE)

Dans le programme de développement clinique du baricitinib, le traitement par BARI chez des patients atteints de PR active modérée à sévère n'était pas associé à un risque accru de MACE.

Incidence des événements cardiovasculaires dans les essais cliniques du barictinib

Risque cardiovasculaire chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde

Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) présentent un risque cardiovasculaire (CV) accru dû à la présence même PR.1 Une athérosclérose accélérée due à l'inflammation est le signe d'une maladie CV associée à une PR.2

Une évaluation des événements CV a été intégrée au programme de développement clinique de phase III de BARI en tant qu'événement d'intérêt.

Critères d'exclusion associés aux événements cardiovasculaires dans le programme de développement clinique de baricitinib dans la polyarthrite rhumatoïde 

Dans 4 essais cliniques de phase III, RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD et RA-BEACON, les critères d'éligibilité relatifs aux événements CV excluaient les patients présentant les caractéristiques suivantes :

  • Anomalies à l’électrocardiogramme lors de la sélection qui, de l'avis de l’investigateur ou du promoteur, sont considérées comme cliniquement significatives et constituant un risque inacceptable pour la participation du patient à l'étude, comme un intervalle de QT corrigé selon la formule de Fridericia >500 millisecondes.

  • développement dans les 12 semaines précédant l'entrée dans l'étude des affections suivantes :

    • infarctus du myocarde (IDM)

    • cardiopathie ischémique instable, ou

    • accident vasculaire cérébral, ou

    • insuffisance cardiaque de stade IV selon la New York Heart Association.3

Processus d'évaluation des événements cardiovasculaires lors des études cliniques portant sur la PR

Un comité d'évaluation clinique (CEC) externe indépendant a été établi pour évaluer les événements indésirables CV potentiels dans le cadre des études cliniques de phase III du BARI. Le CEC était en aveugle et n'avait pas accès des traitements assignés et évaluait chaque événement potentiel individuellement.4

Des événements CV potentiels ont été identifiés pour être évalués

  • par l'investigateur indiquant qu'un événement potentiel s'était produit, ou

  • par le promoteur et un CEC indépendant, où les EIGs et les Evénements Indésirables Apparus sous Traitement (EIAT) selon le terme préférentiel (PT) MedDRA, selon une liste prédéfinie, afin de s'assurer que les événements CV potentiels inclus dans l'évaluation étaient envoyés pour revue.4

Les événements CV adjudiqués positivement ont été classifiés comme suit, au choix :

  • MACE, incluant:

    • décès d'origine CV

    • IDM, ou

    • accident vasculaire cérébral, ou

  • autres événements CV, incluant:

    • hospitalisation pour angor instable

    • hospitalisation pour insuffisance cardiaque

    • arythmie grave

    • mort subite réanimée

    • choc cardiogénique, ou

    • revascularisations coronaires.4,5

Tous les cas de décès, quelle que soit l'évaluation de l'investigateur concernant la cause dudit décès, ont également été soumis à une adjudication.3

Ensemble des données d'analyse intégrées utilisé pour évaluer les événements indésirables cardiovasculaires majeurs

L'ensemble des données d'analyse intégrées utilisé pour évaluer les MACE sont décrits plus en détail dans le Tableau 1. Les informations sur l'exposition, y compris la médiane, l'exposition en patient-année maximale et totale, et la date d'arrêt décrites dans le tableau sont applicables aux données présentées ci-dessous, sauf mention contraire.

Tableau 1. Ensemble des données d'analyse intégrées utilisé pour évaluer la tolérance 4,6,7

Populations d'analyse

Descriptiona

Population d'analyse issue de 7 études contrôlées versus placebo

Études : JADC, JADA, JADN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BALANCE

Comparaison entre BARI 4 mg et placebo

Incluait des patients atteints de PR de trois études de phase II et de quatre études de phase III randomisés dans les groupes

  • BARI 4 mg (N = 1 142[exposition jusqu'à 24 semaines:   PAE = 471,8, exposition médiane = 169 jours, exposition maximale = 211 jours]), ou

  • placebo (N = 1 215[exposition jusqu'à 24 semaines:  PAE = 450,8, exposition médiane=166 jours, exposition maximale=235 jours]).

Les patients dans le groupe placebo pouvaient avoir pris les traitements suivants :

  • un traitement de fond à base de MTX, ou

  • dans certaines études, un autre DMARD conventionnel.

Les périodes d'évaluation comprenaient :

  • la période contrôlée versus placebo de 12 semaines dans des études de phase II

  • les 16 semaines de traitement attribuées avant la prise d'un traitement de secours dans les études de phase III, et

  • les 24 semaines de traitement attribuées ou jusqu'à la prise d'un traitement de secours dans les études de phase III.

Population d'analyse BARI 2 mg

Les données du groupe BARI 2 mg proviennent de 4 études dans lesquelles les deux doses, BARI 2 mg (N = 479, [exposition jusqu'à 24 semaines: PAE=185.8, exposition médiane=168 jours, exposition maximale=197 jours] ) et BARI 4 mg étaient présentes dès la randomisation (JADA, JADN, RA-BUILD, RA-BEACON).

Population d'analyse issue de 4 études avec suivi étendu

Études : JADA, JADN, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BEYOND (extension)

Comparaison entre BARI 4 mg et BARI 2 mg y compris pendant la phase d'extension

Comprend des patients atteints de PR de deux études de phase II, de deux études de phase III ainsi que les expositions ultérieures des patients dans l'étude d'extension de phase III, RA-BEYOND, randomisés dans les groupes suivants :

  • BARI 4 mg (N = 479, PAE=781.1, exposition médiane=342 jours, exposition maximale=3085 jours), ou 

  • BARI 2 mg (N = 479, PAE=774.9, exposition médiane=257 jours, exposition maximale=2370 jours).

La période d'évaluation comprenait la randomisation jusqu'à la dernière observation disponible, englobant les données de l'étude d'extension jusqu'au 1er septembre 2019, sauf indication contraire.

Population d'analyse BARI PR toute dose

Études : JADB, JADC, JADA, JADN, RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BALANCE, RA-BEYOND (extension)

Pas de comparaison entre groupes

Inclusion de patients atteints de PR (N = 3770, PAE=13 148, exposition médiane=4.2 ans, exposition maximale= 8.4 ans) d'une étude de phase I, de trois études de phase II, de cinq études de phase III et d'une étude d'extension de phase III ayant reçu diverses doses de BARI, dont :

  • BARI 4 mg (n = 3400)

  • BARI 2 mg (n = 1 077) et

  • doses 1x/j de BARI 1 mg, 7 mg, 8 mg et 10 mg non évaluées dans les études de confirmation.

Les patients devaient avoir reçu au moins 1 dose de BARI et pouvaient avoir reçu différentes doses tout au long des études. La période d'évaluation correspond à toutes les dates de suivi sous traitement, y compris après traitement de secours ou changement du traitement expérimental jusqu'au 1er Septembre 2019, sauf indication contraire.

Abréviations : BARI = baricitinib ; DMARD = disease-modifying antirheumatic drug; MTX = méthotrexate ; PAE = patients-années d'exposition ; 1x/j = une fois par jour ; PR = polyarthrite rhumatoïde.

a Les patients insuffisants rénaux randomisés dans le groupe BARI 4mg mais traité avec la dose 2 mg furent comptés et analysés dans le groupe 4 mg.

Incidence des événements indésirables cardiovasculaires majeurs dans le programme de développement clinique de baricitinib dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde 

Les taux d'incidences étaient calculés comme le nombre de patients rapportant un événement pour 100 patient-année d'exposition, l'exposition étant censurée au moment de l'événement.7

Population d'analyse issue de 7 études contrôlées par placebo

Au sein de la population d'analyse issue de 7 études jusqu'à la semaine 24, le nombre de patients présentant au moins 1 MACE évalué positivement était:

  • 3 (TI = 0,7) dans le groupe BARI 4 mg

  • 0 dans le groupe BARI 2 mg et

  • 2 (TI = 0,5) dans le groupe placebo.7

Population d'analyse issue de 4 études avec suivi étendu

Au sein de la population d'analyse issue de 4 études avec suivi étendu, le nombre de patients présentant au moins 1 MACE évalué positivement était :

  • 3 (0.7%; TIAE = 0,40) dans le groupe BARI 2 mg, et

  • 2 (0.5%; TIAE = 0,29) dans le groupe BARI 4 mg.4

Population d'analyse BARI PR toutes doses:

Au sein de la population d'analyse BARI PR toutes doses, il y avait 63 MACE sur toutes les durées d'exposition et doses de BARI. Le taux d'incidence était de 0,5 événement pour 100 PAE.6

La Figure 1 affiche le taux d'incidence de l’ensemble des patients BARI PR toutes doses avec MACE évalués positivement et à intervalles de 12 mois. Le taux de MACE ne semble pas augmenter avec la durée d'exposition au BARI.3

Figure 1. Taux d'incidence des MACE évalués positivement par périodes de temps dans les études cliniques sur la PR8

Abréviations : BARI = baricitinib ; MACE = événement indésirable cardiovasculaire majeur ; PAE = patients-années d'exposition ; PR = polyarthrite rhumatoïde.

Références

1. Kume K, Amano K, Yamada S. AB0463 Tofacitinib improves arterial stiffness with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a cohort study [abstract]. Ann Rheum Dis. 2014;73(suppl 2):961. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-eular.1019

2. Sen D, Gonzalez-Mayda M, Brasington RD, Jr. Cardiovascular disease in rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am. 2014;40(1):27-49. http://dx.doi.org/10.1016/j.rdc.2013.10.005

3. Données Internes. Eli Lilly and Company et/ou l’une de ses filiales

4. Données internes. Eli Lilly and Company et/ou l’une de ses filiales.

5. Weinblatt M, Taylor PC, Burmester GR, et al. Cardiovascular safety – update from up to 6 years of treatment with baricitinib in rheumatoid arthritis clinical trials [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10):2815. https://acrabstracts.org/abstract/cardiovascular-safety-update-from-up-to-6-years-of-treatment-with-baricitinib-in-rheumatoid-arthritis-clinical-trials/

6. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis [abstract]. Ann Rheum Dis. 2020;79(suppl 1):638. https://ard.bmj.com/content/79/Suppl_1/642.1

7. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 3 years of treatment: an updated integrated safety analysis. Lancet Rheumatol. 2020;2(6):E347-E357. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30032-1

8. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis. Poster presented at: European League Against Rheumatism Virtual Congress; June 3-6, 2020.

Glossaire

BARI = baricitinib

CEC = comité d'évaluation clinique

CV = cardiovasculaire

EIAT = événement indésirable apparu sous traitement

MACE = EICM = événement indésirable cardiovasculaire majeur

EIG = événement indésirable grave

IDM = infarctus du myocarde

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities (Dictionnaire médical des activités réglementaires)

PAE = patients-années d'exposition

PR = polyarthrite rhumatoïde

TI = taux d'incidence

TIAE = taux d'incidence ajusté sur l'exposition

revue le : September 01, 2020


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