Incidence
des événements cardiovasculaires dans les essais
cliniques du barictinib
Risque
cardiovasculaire chez des patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde
Les
patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) présentent
un risque cardiovasculaire (CV) accru dû à la
présence même PR.1
Une athérosclérose accélérée due à
l'inflammation est le signe d'une maladie CV associée à
une PR.2
Une
évaluation des événements CV a été
intégrée au programme de développement clinique
de phase III de BARI en tant qu'événement
d'intérêt.
Critères
d'exclusion associés aux événements
cardiovasculaires dans le programme de développement clinique
de baricitinib dans la polyarthrite rhumatoïde
Dans
4 essais cliniques de phase III, RA-BEGIN, RA-BEAM,
RA-BUILD et RA-BEACON, les critères d'éligibilité
relatifs aux événements CV excluaient les patients
présentant les caractéristiques suivantes :
Anomalies
à l’électrocardiogramme lors de la sélection
qui, de l'avis de l’investigateur ou du promoteur, sont
considérées comme cliniquement significatives et
constituant un risque inacceptable pour la participation du patient
à l'étude, comme un intervalle de QT corrigé
selon la formule de Fridericia >500 millisecondes.
développement
dans les 12 semaines précédant l'entrée
dans l'étude des affections suivantes :
infarctus
du myocarde (IDM)
cardiopathie
ischémique instable, ou
accident
vasculaire cérébral, ou
insuffisance
cardiaque de stade IV selon la New York Heart Association.3
Processus
d'évaluation des événements cardiovasculaires
lors des études cliniques portant sur la PR
Un
comité d'évaluation clinique (CEC) externe indépendant
a été établi pour évaluer les événements
indésirables CV potentiels dans le cadre des études
cliniques de phase III du BARI. Le CEC était en aveugle
et n'avait pas accès des traitements assignés et
évaluait chaque événement potentiel
individuellement.4
Des
événements CV potentiels ont été
identifiés pour être évalués
par
l'investigateur indiquant qu'un événement potentiel
s'était produit, ou
par
le promoteur et un CEC indépendant, où les EIGs et
les Evénements Indésirables Apparus sous Traitement
(EIAT) selon le terme préférentiel (PT) MedDRA, selon
une liste prédéfinie, afin de s'assurer que les
événements CV potentiels inclus dans l'évaluation
étaient envoyés pour revue.4
Les
événements CV adjudiqués positivement ont été
classifiés comme suit, au choix :
MACE,
incluant:
décès
d'origine CV
IDM,
ou
accident
vasculaire cérébral, ou
autres
événements CV, incluant:
hospitalisation
pour angor instable
hospitalisation
pour insuffisance cardiaque
arythmie
grave
mort
subite réanimée
choc
cardiogénique, ou
revascularisations
coronaires.4,5
Tous
les cas de décès, quelle que soit l'évaluation
de l'investigateur concernant la cause dudit décès, ont
également été soumis à une adjudication.3
Ensemble
des données d'analyse intégrées utilisé
pour évaluer les événements indésirables
cardiovasculaires majeurs
L'ensemble
des données d'analyse intégrées utilisé
pour évaluer les MACE sont décrits plus en détail
dans le Tableau 1.
Les informations sur l'exposition, y compris la médiane,
l'exposition en patient-année maximale et totale, et la date
d'arrêt décrites dans le tableau sont applicables
aux données présentées ci-dessous, sauf mention
contraire.
Tableau
1. Ensemble des données d'analyse intégrées
utilisé pour évaluer la tolérance 4,6,7
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Populations
d'analyse
|
Descriptiona
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Population
d'analyse issue de 7 études contrôlées versus
placebo
Études :
JADC, JADA, JADN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BALANCE
|
Comparaison
entre BARI 4 mg et placebo
Incluait
des patients atteints de PR de trois études de
phase II et de quatre études de phase III
randomisés dans les groupes
BARI
4 mg (N = 1 142[exposition jusqu'à 24
semaines: PAE = 471,8, exposition médiane
= 169 jours, exposition maximale = 211 jours]), ou
placebo
(N = 1 215[exposition jusqu'à 24 semaines:
PAE = 450,8, exposition médiane=166 jours,
exposition maximale=235 jours]).
Les
patients dans le groupe placebo pouvaient avoir pris les
traitements suivants :
un
traitement de fond à base de MTX, ou
dans
certaines études, un autre DMARD conventionnel.
Les
périodes d'évaluation comprenaient :
la
période contrôlée versus placebo de
12 semaines dans des études de phase II
les
16 semaines de traitement attribuées avant la prise
d'un traitement de secours dans les études de phase III,
et
les
24 semaines de traitement attribuées ou jusqu'à
la prise d'un traitement de secours dans les études de
phase III.
Population
d'analyse BARI 2 mg
Les
données du groupe BARI 2 mg proviennent de 4 études
dans lesquelles les deux doses, BARI 2 mg
(N = 479, [exposition jusqu'à 24 semaines:
PAE=185.8, exposition médiane=168 jours, exposition
maximale=197 jours] ) et BARI 4 mg étaient présentes
dès la randomisation (JADA, JADN, RA-BUILD, RA-BEACON).
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Population
d'analyse issue de 4 études avec suivi étendu
Études :
JADA, JADN, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BEYOND (extension)
|
Comparaison
entre BARI 4 mg et BARI 2 mg
y compris pendant la phase d'extension
Comprend
des patients atteints de PR de deux études de
phase II, de deux études de phase III ainsi
que les expositions ultérieures des patients dans l'étude
d'extension de phase III, RA-BEYOND, randomisés dans
les groupes suivants :
BARI
4 mg (N = 479, PAE=781.1, exposition médiane=342
jours, exposition maximale=3085 jours), ou
BARI
2 mg (N = 479, PAE=774.9, exposition médiane=257
jours, exposition maximale=2370 jours).
La
période d'évaluation comprenait la randomisation
jusqu'à la dernière observation disponible,
englobant les données de l'étude d'extension
jusqu'au 1er septembre 2019, sauf indication contraire.
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Population
d'analyse BARI PR toute dose
Études :
JADB, JADC, JADA, JADN, RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON,
RA-BALANCE, RA-BEYOND (extension)
|
Pas
de comparaison entre groupes
Inclusion
de patients atteints de PR (N = 3770, PAE=13 148,
exposition médiane=4.2 ans, exposition maximale= 8.4 ans)
d'une étude de phase I, de trois études
de phase II, de cinq études de phase III et
d'une étude d'extension de phase III ayant reçu
diverses doses de BARI, dont :
BARI
4 mg (n = 3400)
BARI
2 mg (n = 1 077) et
doses
1x/j de BARI 1 mg, 7 mg, 8 mg et 10 mg non
évaluées dans les études de confirmation.
Les
patients devaient avoir reçu au moins 1 dose de BARI
et pouvaient avoir reçu différentes doses tout au
long des études. La période d'évaluation
correspond à toutes les dates de suivi sous traitement, y
compris après traitement de secours ou changement du
traitement expérimental jusqu'au 1er Septembre 2019,
sauf indication contraire.
|
Abréviations :
BARI = baricitinib ; DMARD = disease-modifying
antirheumatic drug; MTX = méthotrexate ;
PAE = patients-années d'exposition ; 1x/j = une
fois par jour ; PR = polyarthrite rhumatoïde.
a
Les patients insuffisants rénaux randomisés
dans le groupe BARI 4mg mais traité avec la dose 2 mg furent
comptés et analysés dans le groupe 4 mg.
Incidence
des événements indésirables cardiovasculaires
majeurs dans le programme de développement clinique
de baricitinib dans le traitement de la polyarthrite
rhumatoïde
Les
taux d'incidences étaient calculés comme le nombre de
patients rapportant un événement pour 100 patient-année
d'exposition, l'exposition étant censurée au moment de
l'événement.7
Population
d'analyse issue de 7 études contrôlées par
placebo
Au
sein de la population d'analyse issue de 7 études jusqu'à
la semaine 24, le nombre de patients présentant au moins
1 MACE évalué positivement était:
3
(TI = 0,7) dans le groupe BARI 4 mg
0
dans le groupe BARI 2 mg et
2
(TI = 0,5) dans le groupe placebo.7
Population
d'analyse issue de 4 études avec suivi étendu
Au
sein de la population d'analyse issue de 4 études avec suivi
étendu, le nombre de patients présentant au moins
1 MACE évalué positivement était :
3
(0.7%; TIAE = 0,40) dans le groupe BARI 2 mg, et
2
(0.5%; TIAE = 0,29) dans le groupe BARI 4 mg.4
Population
d'analyse BARI PR toutes doses:
Au
sein de la population d'analyse BARI PR toutes doses, il y avait
63 MACE sur toutes les durées d'exposition et doses de
BARI. Le taux d'incidence était de 0,5 événement
pour 100 PAE.6
La
Figure 1
affiche le taux d'incidence de l’ensemble des
patients BARI PR toutes doses avec MACE évalués
positivement et à intervalles de 12 mois. Le taux de MACE
ne semble pas augmenter avec la durée d'exposition au BARI.3
Figure
1. Taux d'incidence des MACE évalués positivement par
périodes de temps dans les études cliniques sur la PR8
Abréviations :
BARI = baricitinib ; MACE = événement
indésirable cardiovasculaire majeur ;
PAE = patients-années d'exposition ;
PR = polyarthrite rhumatoïde.
Références
1.
Kume K, Amano K, Yamada S. AB0463 Tofacitinib improves arterial
stiffness with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a
cohort study [abstract]. Ann Rheum Dis. 2014;73(suppl 2):961.
http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-eular.1019
2.
Sen D, Gonzalez-Mayda M, Brasington RD, Jr. Cardiovascular disease
in rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am.
2014;40(1):27-49. http://dx.doi.org/10.1016/j.rdc.2013.10.005
3.
Données Internes. Eli Lilly and Company et/ou l’une de
ses filiales
4.
Données internes. Eli Lilly and Company et/ou l’une de
ses filiales.
5.
Weinblatt M, Taylor PC, Burmester GR, et al. Cardiovascular safety –
update from up to 6 years of treatment with baricitinib in rheumatoid
arthritis clinical trials [abstract]. Arthritis Rheumatol.
2018;70(suppl 10):2815.
https://acrabstracts.org/abstract/cardiovascular-safety-update-from-up-to-6-years-of-treatment-with-baricitinib-in-rheumatoid-arthritis-clinical-trials/
6.
Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of
baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4
years: an updated integrated safety analysis [abstract]. Ann Rheum
Dis. 2020;79(suppl 1):638.
https://ard.bmj.com/content/79/Suppl_1/642.1
7.
Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of
baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median
of 3 years of treatment: an updated integrated safety analysis.
Lancet Rheumatol. 2020;2(6):E347-E357.
https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30032-1
8.
Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of
baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4
years: an updated integrated safety analysis. Poster presented at:
European League Against Rheumatism Virtual Congress; June 3-6, 2020.
Glossaire
BARI = baricitinib
CEC = comité
d'évaluation clinique
CV = cardiovasculaire
EIAT = événement
indésirable apparu sous traitement
MACE
= EICM = événement indésirable
cardiovasculaire majeur
EIG = événement
indésirable grave
IDM = infarctus
du myocarde
MedDRA = Medical
Dictionary for Regulatory Activities (Dictionnaire médical des
activités réglementaires)
PAE = patients-années
d'exposition
PR = polyarthrite
rhumatoïde
TI = taux
d'incidence
TIAE
= taux d'incidence ajusté sur l'exposition