Olumiant® (baricitinib): Pharmacocinétique

Résumé

Absorption

Après administration orale, le baricitinib est rapidement absorbé avec un tmax médian d'environ 1 heure (intervalle 0,5 - 3,0 h) et une biodisponibilité absolue d’environ 79 % (Coefficient de variation CV = 3,94 %). La consommation d’aliments a donné lieu à une diminution de l’exposition pouvant atteindre 14 %, une diminution de la Cmax pouvant atteindre 18 % et un tmax retardé de 0,5 heure. L’administration pendant les repas n’a pas été associée à un effet cliniquement pertinent sur l’exposition.¹

Étant donné le court t_max ² du BARI et ce que l'on sait de la durée du transit des médicaments oraux dans l'intestin grêle, l'essentiel de l'absorption devrait se produire dans l’appareil gastro-intestinal haut ³.

Distribution

Le volume moyen de distribution après une administration par perfusion intraveineuse a été de 76 L, ce qui indique la distribution du BARI dans les tissus. Environ 50 % du baricitinib se lie à des protéines plasmatiques.¹ 

BARI est un substrat des transporteurs Pgp, BCRP, OAT3 et MATE2-K, qui jouent un rôle dans la distribution des médicaments.¹ Selon des études réalisées chez l’animal, BARI est une petite molécule qui a une capacité limitée à traverser la barrière hématoencéphalique.²

Métabolisme

Le métabolisme du BARI est médié par le CYP3A4, avec moins de 10 % de la dose identifiée comme ayant subi une biotransformation. Aucun métabolite n'était quantifiable dans le plasma. Dans une étude de pharmacologie clinique, BARI a été principalement excrété sous forme inchangée dans les urines (69 %) et dans les selles (15 %), et seulement 4 métabolites oxydatifs mineurs ont été identifiés (3 dans les urines, 1 dans les selles), ce qui représente approximativement 5 % et 1 % de la dose, respectivement. In vitro, BARI est un substrat du CYP3A4, de l’OAT3, de la Pgp, de la BCRP et de la MATE2-K, et est potentiellement un inhibiteur cliniquement pertinent du transporteur OCT1. BARI n’est pas un inhibiteur des transporteurs OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 et MATE2-K à des concentrations cliniquement pertinentes.¹

Élimination

L’élimination rénale est le principal mécanisme de la clairance du BARI par filtration glomérulaire et sécrétion active via OAT3, Pgp, BCRP et MATE2-K. Dans une étude de pharmacologie clinique, environ 75 % de la dose administrée a été éliminée dans les urines, tandis qu’environ 20 % de la dose a été éliminée dans les selles. La clairance apparente moyenne (CL/F) et la demi-vie chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde étaient respectivement de 9,42 L/h (CV = 34,3 %) et de 12,5 h (CV = 27,4 %). La Cmax et l’AUC à l’état d’équilibre étaient respectivement 1,4 et 2,0 fois plus élevées chez les sujets atteints de PR que chez les sujets sains.¹

Pharmacocinétique au sein de populations spécifiques

Le poids corporel, le sexe, la race, l'origine ethnique et l'âge n'ont pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique (AUC et C_max) du BARI. Les effets moyens de facteurs intrinsèques sur les paramètres pharmacocinétiques, l'AUC et la C_max sont généralement restés dans la variabilité pharmacocinétique inter-sujet du BARI. La variabilité inter-sujet, telle qu'évaluée par le coefficient de variation en pourcentage, était d'environ 41 % pour l'AUC et de 22 % pour la C_max. ¹

Références

1. Olumiant [résumé des caractéristiques du produit]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

2. Données internes, Eli Lilly and Company ou l’une de ses filiales.

3. Wilson CG. The organization of the gut and the oral absorption of drugs: anatomical, biological, and physiological considerations in oral formulation development. In: Wilson CG, Crowley PJ, eds. Controlled Release in Oral Drug Delivery. 1^st ed. Springer US (Online); 2011:27-48. http://dx.doi.org/10.1007/978-1-4614-1004-1

Glossaire

BARI = baricitinib

BCRP = breast cancer resistance protein (protéine de résistance au cancer du sein)

CYP = cytochrome P450

MATE = multidrug and toxin extrusion protein (protéine d'extrusion de multiples médicaments et toxines)

OAT = organic anion transporter (transporteur d'anions organiques)

Pgp = glycoprotéine-P

PR = polyarthrite rhumatoïde