Le baricitinib (BARI) est un inhibiteur sélectif et réversible des Janus kinases (JAK)1 et JAK2. Dans des tests d’activité d’enzymes isolées, BARI a inhibé l’activité de JAK1, de JAK2, de la tyrosine kinase 2 et de JAK3 avec des valeurs de CI50 de 5,9, de 5,7, de 53 et > 400 nM, respectivement.1

Les Janus kinases (JAK) sont des enzymes qui sont impliquées dans la transduction des signaux intracellulaires provenant de récepteurs membranaires pour un certain nombre de cytokines et de facteurs de croissance impliqués dans l’hématopoïèse, l’inflammation et la fonction immunitaire. Dans la voie de signalisation intracellulaire, les JAK phosphorylent et activent des transducteurs de signaux et activateurs de transcription (« signal transducers and activators of transcription », STATs) qui activent l’expression des gènes dans la cellule. BARI module ces voies de signalisation par inhibition partielle de l’activité enzymatique de JAK1 et de JAK2, réduisant ainsi la phosphorylation et l’activation des STATs.1

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est associée à une production anormale de cytokines pro-inflammatoires et de facteurs de croissance.2-4 De nombreuses cytokines pro-inflammatoires, dont l'IL-2, l'IL-6, l'IL-12, l'IFN-alpha, l'IFN-beta, et l'IFN-gamma, ainsi que le GM-CSF, ont besoin que les membres de la famille de tyrosine kinases JAK (JAK1, JAK2, JAK3 et TYK2) soient impliqués dans la transduction de signaux à travers les membranes cellulaires.3,5-7

Dans la cellule, les JAK facilitent le transfert d’un groupe phosphate depuis l’ATP vers les STAT, par l’autophosphorylation et la transphosphorylation.7 Cette phosphorylation réversible active les STATs et leur permet

• de transloquer dans le noyau de la cellule, de se lier à l’ADN et à d’autres protéines qui régulent les gènes et
• d’activer la transcription de gènes impliqués dans l’inflammation.5,7-9

L’inhibition d’une ou de plusieurs JAK module l’activité des cytokines qui dépendent de ces JAK.3,6

BARI est un inhibiteur sélectif et réversible de la famille de tyrosine kinases JAK, ciblant plus spécifiquement JAK1 et JAK2 par rapport à TYK2 et JAK3.3,6

BARI module la voie JAK-STAT et, par conséquent, la transduction des signaux induits par des cytokines comme l'IL-6, l'IFN et le GM-CSF, en occupant provisoirement la poche de liaison à l’ATP des JAK. Cela empêche la phosphorylation des JAK et la phosphorylation et l’activation ultérieures des STATs.7 

L’inhibition des Janus kinases par BARI est provisoire et réversible.6 BARI inhibe la signalisation par la voie JAK-STAT pendant une partie de la journée. L’inhibition est à son maximum 1 à 2 heures après l’administration et revient à son niveau initial dans un délai de 16 à 24 heures.3 

Dans des tests d’activité d’enzymes isolées, on a observé pour BARI

• une sélectivité pour JAK1 avec une CI₅₀ de 5,9 nM et JAK2 avec une CI₅₀= 5,7 nM
• une sélectivité 100 fois moindre pour JAK3 avec une CI_{50 approximative} de 560 nM et
• une sélectivité 10 fois moindre pour TYK2 avec une CI₅₀ de 53 nM.6

ATP = adenosine triphosphate

BARI = baricitinib

ADN= acide deoxyribonucléique

GM-CSF = granulocyte/macrophage colony-stimulating factor

IC50 = inhibitory concentration of 50%

IFN = interféron

IL = interleukin

JAK = Janus kinase

PR = polyarthrite rhumatoïde

TYK = tyrosine kinase

STAT = signal transducers and activators of transcription