Olumiant® (baricitinib)

L'ensemble des documents de référence pour Olumiant (le résumé des caractéristiques du produit (RCP), la notice, l’ensemble des avis de transparence et, le cas échéant, les manuels d'utilisation ou la Fiche d’information thérapeutique) est disponible et consultable en ligne

Ces éléments d’information sont fournis en réponse à votre question d’information médicale et peuvent contenir des données ne faisant pas partie des indications validées dans nos autorisations de mise sur le marché. Pour une information complète, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit.

Olumiant® (baricitinib): Infections et infections graves dans la PR

Le traitement par Baricitinib est associé à une augmentation du taux d'infections.

Baricitinib et Infections

BARI est associé à une augmentation du taux d’infections par rapport au placebo, notamment des infections des voies respiratoires supérieures. Dans le cadre des études cliniques portant sur la polyarthrite rhumatoïde, chez les patients naïfs de tout traitement, l’association avec le méthotrexate a entraîné une augmentation de la fréquence des infections par rapport au traitement par BARI en monothérapie.1

Les risques et les bénéfices d'un traitement par BARI doivent être pris en considération avant l’instauration du traitement chez les patients présentant des infections actives, chroniques ou récurrentes.1

En cas de survenue d’une infection, le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite et le traitement par BARI doit être temporairement interrompu si le patient ne répond pas à un traitement standard. Le traitement par BARI ne doit pas être réinstauré avant guérison de l'infection.1

Infections dans le cadre des essais cliniques de BARI dans la Polyarthrite Rhumatoïde

Les taux d'incidence ajustés sur l'exposition ont été calculés en nombre de patients présentant un événement pour 100 patients-années d'exposition, l'exposition n'étant pas censurée au moment de l'événement.2

Les taux d'incidence ont été calculés en nombre de patients présentant un événement pour 100 patients-années d'exposition, l'exposition étant censurée au moment de l'événement.2

Infections globales dans le cadre des essais cliniques de BARI dans la Polyarthrite Rhumatoïde

Analyse issue de 7 études contrôlées par placebo

La population d'analyse issue de 7 études contrôlées par placebo était constituée des patients atteints de PR randomisés dans les groupes BARI 4 mg (N = 1 142, PAE = 471,8) ou placebo (N = 1 215, PAE = 450,8) issus de 3 études de phase II et de 4 études de phase III (RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON et RA-BALANCE). Les patients du groupe placebo pouvaient avoir reçu du MTX ou d'autres DMARDs conventionnels en traitement de fond. Les périodes d'évaluation comprenaient les périodes décrites ci-dessous:

  • la période contrôlée versus placebo de 12 semaines dans les études de phase II

  • les 16 semaines de traitement attribué avant de pouvoir recourir à un traitement de secours dans les études de phase III, et

  • les 24 semaines de traitement attribué ou jusqu'au recours à un traitement de secours dans les études de phase III.2

Les données concernant BARI 2 mg (N = 479, PAE = 185,8) proviennent de 4 de ces études, au cours desquelles les doses de BARI 2 mg et de BARI 4 mg ont été attribuées pendant la randomisation (2 études de phase II, ainsi que RA-BUILD et RA-BEACON).2

Pendant les 24 semaines de traitement attribué lors de la randomisation et jusqu'au traitement de secours, le nombre de patients présentant une infection apparue sous traitement quelle qu’elle soit, était de:

  • 423 (EAIR=89,7) dans le groupe BARI 4 mg

  • 156 (EAIR=84,0) dans le groupe BARI 2 mg et

  • 340 (EAIR=75,4) dans le groupe placebo.2

Les infections fréquemment rapportées sous traitement par BARI comprennent :

  • Les infections des voies respiratoires supérieures

  • Le zona 

  • Les infections à herpès simplex 

  • Les infections urinaires.3

Population d'analyse BARI PR toute dose

La population d'analyse BARI PR toute dose incluait 3770 patients atteints de PR recevant BARI à différentes doses au cours d'1 essai de phase I, 3 essais de phase II et 5 essais de phase III (RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BALANCE). Les données incluent les données d'une étude d'extension à long terme (RA-BEYOND)  avec

  • 13,148 PAE,

  • une exposition médiane de 4.2 ans,

  • une exposition maximale de 8.4 ans

  • données au 1er Septembre 2019.4,5

Le taux d'incidence ajusté en fonction de l'exposition des infections était de 19 pour 100 PAE pour tous les patients traités par BARI.3

Infections graves dans le cadre du programme d'études cliniques du BARI

Les infections étaient définies en utilisant les termes préférés du SOC Infections et Infestations. Les infections étaient définies comme infections graves si elles correspondaient aux critères ICH pour les EI graves.6

Analyse issue de 7 études contrôlées par placebo

Pendant les 24 semaines de traitement attribué lors de la randomisation et jusqu'au traitement de secours, le nombre de patients présentant une infection grave apparue sous traitement était de: 

  • 19 (TI = 4,0) dans le groupe BARI 4 mg

  • 8 (TI = 4,2) dans le groupe BARI 2 mg et

  • 19 (TI = 4,1) dans le groupe placebo.2

Analyse BARI PR tout dosage

Sur les 3 770 patients traités par BARI lors des études cliniques sur la PR jusqu'au 13 février 2018, 283 infections graves apparues sous traitement ont été observées, avec un TI de 2,8 pour 100 PAE. Les infections graves les plus fréquentes rapportées ont été les suivantes :

  • pneumonie (n = 56, EAIR 0,54)

  • zona (n = 35, EAIR 0,34)

  • infection des voies urinaires (n = 23, EAIR 0,22)

  • cellulite (n = 16, EAIR 0,16)

  • sepsis (n = 18 dont 14 cas de sepsis et 4 cas de sepsis urinaire) et

  • gastroentérite (n = 13, EAIR 0,13.3,4

Dans l'ensemble des données BARI RA, 3400 patients ont reçu une dose de BARI 4 mg et 1077 patients ont reçu une dose de BARI 2 mg à un moment donné au cours des essais cliniques.4

Un grand nombre de facteurs cliniques susceptibles d'influencer le risque d'infection grave a été évalué à l'aide de modèles de Cox et de la population d’analyse BARI PR tout dosage. Les facteurs de risque indépendants identifiés de survenue d’une infection grave étaient les suivants :

  • l'utilisation antérieure de produits biologiques

  • l'utilisation d'un nombre important de DMARD synthétiques conventionnels 

  • un âge avancé

  • origine asiatique

  • un recrutement dans l'étude en Asie, à l'exclusion du Japon

  • un indice de masse corporelle anormal

  • PR ancienne, et

  • l'utilisation concomitante de corticostéroïdes.3

Lymphopénie / neutropénie et risque d'infection dans les essais PR

L'augmentation des grades de lymphopénie était associée à une hausse de la fréquence de survenue des infections de tout type et des infections graves apparues sous traitement chez les patients traités par BARI.3

L'augmentation des grades de neutropénie n'a pas été constamment associée à une hausse de la fréquence des infections de tout type ou des infections graves apparues sous traitement chez les patients traités par BARI.3

Informations complémentaires issues du résumé des caractéristiques du produit

Le traitement ne doit pas être instauré chez des patients

  • ayant un nombre absolu des lymphocytes inférieur à 0,5 x 109 cellules/L,

  • un nombre absolu de polynucléaires neutrophiles inférieur à 1 x 109 cellules/L,

  • ou un taux d’hémoglobine inférieur à 8 g/dL.1

Le traitement peut être instauré une fois que ces valeurs se sont améliorées au-delà de ces limites.1

Infections

Dans les études contrôlées, jusqu’à 16 semaines, le taux d’incidence globale d’infections (taux de patients ayant au moins 1 événement pour 100 patients-années d’exposition) a été

  • de 101 avec BARI,

  • contre 83 avec le placebo.1

La plupart des infections étaient d'intensité légère à modérée.1

Dans les études comprenant les deux doses, des infections ont été rapportées chez 31,9 %, 28,8 % et 24,1 % des patients jusqu’à 16 semaines dans les groupes 4 mg, 2 mg et placebo respectivement.1

Les taux de déclaration d’EI liés à une infection pour le BARI par rapport au placebo ont été les suivants :

  • infections des voies respiratoires supérieures (14,7 % versus 11,7 %),

  • infections des voies urinaires (3,4 % versus 2,7 %),

  • gastroentérite (1,6 % versus 0,8 %),

  • herpès (1,8 % versus 0,7 %) et

  • zona (1,4 % versus 0,4 %).1

Chez les patients naïfs de tout traitement, jusqu’à 52 semaines, la fréquence des infections des voies respiratoires supérieures a été

  • plus élevée avec le traitement associant le méthotrexate et le BARI (26,0 %)

  • qu’avec le méthotrexate seul (22,9 %)

  • ou le BARI seul (22,0 %).1

Le taux d’infections graves

  • avec le BARI (1,1 %)

  • a été similaire à celui observé avec le placebo (1,2 %).1

Les infections graves les plus fréquentes sous BARI ont été le zona et la cellulite. Le taux d’infections graves est resté stable pendant une exposition à long terme. Le taux d’incidence global des infections graves dans le programme d’études cliniques a été de 3,2 pour 100 patients-années.1

Neutropénies

Dans les études contrôlées, jusqu’à 16 semaines, des diminutions du nombre de polynucléaires neutrophiles en-dessous de 1 x 109 cellules/L sont survenues

  • chez 0,2 % des patients traités par BARI contre

  • 0 % des patients ayant reçu le placebo.1

Aucune corrélation claire n’a été établie entre les baisses du nombre de polynucléaires neutrophiles et la survenue d’infections graves. En revanche, dans les études cliniques, le traitement a été interrompu en cas de découverte d’un nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (ANC) < 1 x 109 cellules/L.

Le schéma et l’incidence des diminutions du nombre de polynucléaires neutrophiles sont restés stables dans le temps à une valeur inférieure à celle observée à l’inclusion, y compris pendant l’étude d’extension à long terme.1

Fiches pratiques du CRI: Prise en charge pratique des patients sous inhibiteurs de Janus Kinases

Des informations complémentaires peuvent être trouvées sur le site du CRI: http://cri-net.com/fiches-pratiques-et-recommandations/prise-en-charge-patients-JAKi.

Références

1. Olumiant [résumé des caractéristiques du produit]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

2. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 3 years of treatment: an updated integrated safety analysis. Lancet Rheumatol. 2020;2(6):E347-E357. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30032-1

3. Données Internes. Eli Lilly and Company et/ou l’une de ses filiales

4. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis [abstract]. Ann Rheum Dis. 2020;79(suppl 1):638. https://ard.bmj.com/content/79/Suppl_1/642.1

5. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis. Poster presented at: European League Against Rheumatism Virtual Congress; June 3-6, 2020.

6. Winthrop KL, Harigai M, Genovese MC, et al. Infections in baricitinib clinical trials for patients with active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. Published online August 11, 2020. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-216852

Glossaire

BARI = baricitinib

DMARD = disease-modifying antirheumatic drug ; traitements de fond

IR = Taux d'incidence

PAE = Patient-année

PR = polyarthrite rhumatoïde

revue le : 2020 M08 17


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