Olumiant® (baricitinib)

L'ensemble des documents de référence pour Olumiant (le résumé des caractéristiques du produit (RCP), la notice, l’ensemble des avis de transparence et, le cas échéant, les manuels d'utilisation ou la Fiche d’information thérapeutique) est disponible et consultable en ligne

Ces éléments d’information sont fournis en réponse à votre question d’information médicale et peuvent contenir des données ne faisant pas partie des indications validées dans nos autorisations de mise sur le marché. Pour une information complète, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit.

Olumiant® (baricitinib): Incidence de la tuberculose dans la PR

Le baricitinib ne doit pas être administré aux patients ayant une tuberculose (TB) active. Un traitement anti-TB doit être envisagé avant l’instauration du traitement par baricitinib chez les patients ayant une TB latente, non traitée auparavant.

Court résumé

Chez les patients atteints de PR et ayant reçu du BARI dans des essais cliniques avec un maximum d'exposition à 8,4 ans, des événements correspondant à une infection cliniquement manifeste de TB:

  • ont été signalés chez 20 patients sur 3 770 et

  • sont survenus avec un taux d'incidence de 0,15 par 100 patients-années d'exposition (PAE) (soit au total 13 148 PAE).1

Les taux d’incidence de la TB observés dans le programme d’essai clinique dans la PR correspondaient aux taux historiques attendus chez les patients présentant une PR et venant des différents pays où la TB étaient signalée. Les premiers cas de TB rapportés provenaient principalement de pays dans lesquels la TB était endémique.2

Utilisation de Baricitinib chez les patients avec une tuberculose active

Un dépistage de la TB doit être effectué chez les patients avant le début du traitement par baricitinib.3

  • Le baricitinib ne doit pas être administré aux patients ayant une TB active.3

  • Un traitement anti-TB doit être envisagé avant l’instauration du traitement par baricitinib chez les patients ayant une TB latente, non traitée auparavant.3

La tuberculose dans la population atteinte de PR

L'incidence de la TB est estimée 4 à 10 fois plus élevée chez les patients atteints de PR que dans la population générale.4-8

Critères d’exclusion de l’essai clinique liés à la tuberculose

Les patients étaient exclus des études de phase III sur la PR s’il était mis en évidence

  • Une TB active, mise en évidence par

    • le résultat positif d’un test cutané ou d’un test immunologique in vitro

    • les antécédents médicaux

    • des symptômes cliniques et

    • une radiographie anormale du thorax lors de la sélection, ou

  • TB latente, mise en évidence par

    • le résultat positif d’un test cutané ou d’un test immunologique in vitro

    • une absence de symptômes cliniques et

    • une radiographie normale du thorax lors de la sélection.2,9

Les patients pouvaient participer aux études s’ils présentaient

  • une TB latente en ayant suivi un traitement approprié pendant au moins 4 semaines avant la randomisation et s'ils acceptaient de terminer leur traitement tout en participant à l’étude, ou

  • des antécédents de TB active ou latente et avec la preuve qu’ils avaient reçu un traitement approprié complet.9

Au sein des études de phase III sur la PR,

  • 0,6 à 0,9 % des patients sélectionnés n’ont pas pu être randomisés pour cause de TB active

  • 1,1 à 4,5 % des patients sélectionnés n’ont pas pu être randomisés pour cause de TB latente

  • 7 à 15 % des patients randomisés présentaient des éléments prouvant la présence d’une TB latente et

  • 2 à 13 % des patients recevaient de l'isoniazide en traitement pendant le recrutement.2,9

Cas de tuberculose pendant les essais cliniques

Analyse de tolérance : identification d'infections tuberculeuses potentielles

Les cas représentant une infection tuberculeuse potentielle  ont été identifié en utilisant une liste définie par le sponsor de termes préférentiel MedDra (PT) à partir du terme de haut niveau (HLT) infection tuberculeuse et de la classe de système d'organes (SOC) investigations.2

Ensemble de données de tous les patients atteints de PR sous BARI

La population d'analyse BARI PR toute dose incluait 3770 patients atteints de PR recevant BARI à différentes doses au cours d'1 essai de phase I, 3 essais de phase II et 5 essais de phase III (RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BALANCE). Les données incluent les données d'une étude d'extension à long terme (RA-BEYOND) avec

données au 1er septembre 2019.1,10

  • 13,148 PAE,

  • une exposition médiane de 4.2 ans,

  • une exposition maximale de 8.4 ans

Incidence des infections tuberculeuses

Dans les essais cliniques chez les patients atteints de PR sous BARI, des signes cliniques révélant une TB :

  • ont été signalés chez 20 patients sur 3 770 et

  • sont survenus avec un taux d'incidence de 0,15 pour 100 PA d'exposition.1

Détails des cas de tuberculose

Analyse en détails de 15 cas de tuberculose rapportés chez les patients BARI PR toutes doses issus de 3770 patients, avec un recul de 6,9 ans d'exposition et plus de 10 127 PAE.11

Dans la majorité des pays dans lesquels les 15 cas de TB ont été signalés,

  • il existait des taux élevés d'échec à l'inclusion en raison de la détection d'une tuberculose latente, et

  • les taux d’incidence de TB observés correspondaient aux taux historiques attendus chez les patients atteints d'une PR, voir Tableau 1 pour obtenir des précisions sur les pays.2

Tableau 1. Taux d'incidence des tuberculoses par pays2,4,12-14

  TI par paysa

TB dans la population généraleb

TB estimée dans la population atteinte de PRc

TB chez les patients atteints de PAR traités par BARI (n/N)

Argentine

0,026

0,104 à 0,26

0,134 (2/467)

Taiwan

0,044d

0,176 à 0,44

1,02 (3/92)

Russie

0,060

0,24 à 0,60

0,229 (1/130)

Corée du Sud

0,070

0,28 à 0,70

0,389 (1/84)

Inde

0,204

0,816 à 2,04

1,22 (3/131)

Afrique du Sud

0,567

2,27 à 5,67

1,57 (3/65)

Chine

0,063

0,252 à 0,63

0,191 (1/269)

États-Unis

0,003e

0,012 à 0,03

0,056 (1/784)

Abréviations : BARI = baricitinib ; TI = taux d'incidence ; PR = polyarthrite rhumatoïde ; TB = tuberculose ; US = États-Unis ; OMS = Organisation mondiale de la Santé.

a Taux d’incidence pour 100 patients-années.

b Source : OMS 2017 sauf indication contraire. Données converties de 100 000 à 100 patients-années.

c On estime que le taux d'incidence dans la population PR est 4 à 10 fois plus élevé que dans la population générale (Winthrop, 2013).

d Source : Centers for Disease Control, R.O.C. (Taiwan) 2016.

e Source : Centers for Disease Control, US, 2017.

Neuf des 15 cas ont été associés à une atteinte extra-pulmonaire, dont

  • 2 atteintes vertébrales

  • 3 atteintes nodulaires

  • 1 atteinte médiastinale,

  • 1 atteinte pleurale, et

  • 2 atteintes abdominales.2,15

Parmi les 15 cas,

  • il a été observé des déviations pour le dépistage de la TB chez 2 patients, qui n’avaient pas reçu de traitement pour une TB latente

  • 2 patients ont débuté et terminé un traitement de 6 mois pour leur TB latente, mise en évidence par dépistage,

  • 1 patient présentait des antécédents médicaux de TB traitée par isoniazide, et

  • 10 patients avaient un résultat négatif au test de la TB à la sélection.2,9

Les 15 cas de TB sont survenus sous BARI 4 mg et ont été rapportés sous BARI, entre les jours 137 et 1 300, et incluaient

  • 5 cas rapportés avant le jour 500

  • 7 cas entre le jour 500 et le jour 1 000, et

  • 3 cas après le jour 1 000.2

Analyse de la tolérance d’un traitement concomitant par isoniazide d’une tuberculose latente dans les essais cliniques dans la PR

Description de l’analyse groupée de sécurité des essais RA-BEAM, RA-BUILD et RA-BEACON

Une analyse post-hoc a permis d’évaluer les modifications de l’ALAT chez des patients qui présentaient une TB latente et étaient traités par isoniazide pendant 4 semaines avant la randomisation et pendant les essais cliniques.9

Au total, 2 516 patients ont été regroupés à partir de 3 études de phase III et étaient de

  • 891 patients dans le groupe BARI 4 mg

  • 403 patients dans le groupe BARI 2 mg

  • 330 dans le groupe ADA et

  • 892 dans le groupe placebo.9,16

Les changements des taux d'ALAT ont été mesurés entre l'inclusion et la semaine 24 pour tous les patients analysés. La proportion de patients présentant des taux d'ALAT ≥ 1X, ≥ 3X, ≥ 5X et ≥ 10X LSN a été calculée pour chaque groupe de traitement, selon qu'ils recevaient un traitement concomitant par isoniazide ou non.9

Résultats des niveaux d’ALAT chez les patients traités par isoniazide

Parmi les 2 516 patients analysés, 246 étaient positifs à une TB latente et 169 ont reçu un traitement par isoniazide. Les patients traités par isoniazide présentant des taux d’ALAT ≥ 1X LSN étaient de

  • 24/58 (41,4 %) patients du groupe BARI 4 mg

  • 9/27 (33,3 %) patients du groupe BARI 2 mg

  • 12/27 (44,4 %) patients du groupe ADA et

  • 21/57 (36,8 %) patients du groupe placebo9,16

Sur l'ensemble des groupes de traitement, le nombre de patients présentant des taux d’ALAT ≥ 1X LSN était plus élevé dans le groupe prenant de l’isoniazide que dans celui ne prenant pas d’isoniazide. Toutefois, aucune interruption ou suspension du traitement, pour cause de résultats hépatiques anormaux aux examens de laboratoire, n'a été rapportée chez les patients prenant de l’isoniazide et du BARI ou de l’ADA de manière simultanée.9,16

Chez les patients traités par BARI 4 mg et isoniazide, aucun taux d’ALAT ≥ 3X, ≥ 5X et ≥ 10X LSN n'a été signalé.9 Des résultats supplémentaires sur le pourcentage de patients présentant un taux d’ALAT ≥ 3X, ≥ 5X et ≥ 10X LSN figurent dans le Tableau 2.

Tableau 2. Taux d’alanine aminotransférase chez les patients traités et non traités par isoniazidea9,16

Changement entre l’inclusion et la semaine 24

n (%)

BARI 4 mg bN = 891

BARI 2 mg cN = 403

Adalimumab dN = 330

Placebo eN = 892

INH n = 58

Pas d’INH n = 833

INH n = 27

Pas d’INH n = 376

INH n = 27

Pas d’INH n = 303

INH n = 57

Pas d’INH n = 835

ALAT ≥ 1X LSN

24 (41,4)

260 (31,2)

9 (33,3)

82 (21,8)

12 (44,4)

91 (30,0)

21 (36,8)

183 (21,9)

ALAT ≥ 3X LSN

0

13 (1,6)

2 (7,4)

6 (1,6)

2 (7,4)

9 (3,0)

2 (3,5)

13 (1,6)

ALAT ≥ 5X LSN

0

5 (0,6)

1 (3,7)

1 (0,3)

1 (3,7)

3 (1,0)

2 (3,5)

3 (0,4)

ALAT ≥ 10X LSN

0

2 (0,2)

1 (3,7)

0

0

1 (0,3)

0

0

Abréviations : ALAT = alanine aminotransférase ; BARI = baricitinib ; INH = isoniazide ; LSN = limite supérieure de la normale.

a Tous les patients recevaient un traitement de fond traditionnel par médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie, du méthotrexate principalement.

b Population de patients des essais RA-BEAM, RA-BUILD et RA-BEACON.

c Population de patients des essais RA-BUILD et RA-BEACON.

d Population de patients de l’essai RA-BEAM.

e Population de patients des essais RA-BEAM, RA-BUILD et RA-BEACON.

Références

1. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis [abstract]. Ann Rheum Dis. 2020;79(suppl 1):638. https://ard.bmj.com/content/79/Suppl_1/642.1

2. Données internes. Eli Lilly and Company et/ou l’une de ses filiales.

3. Olumiant [Résumé des Caractéristiques du Produit]. Eli Lilly Nederland B.V., Pays-Bas.

4. Winthrop KL, Baxter R, Liu L, et al. Mycobacterial diseases and antitumor necrosis factor therapy in USA. Ann Rheum Dis. 2013;72(1):37-42. https://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2011-200690

5. Brassard P, Lowe AM, Bernatsky S, et al. Rheumatoid arthritis, its treatments, and the risk of tuberculosis in Quebex, Canada. Arthritis Rheum. 2009;61(3):300-304. https://dx.doi.org/10.1002/art.24476

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7. Askling J, Fored CM, Brandt L, et al. Risk and case characteristics of tuberculosis in rheumatoid arthritis associated with tumor necrosis factor antagonists in Sweden. Arthritis Rheum. 2005;52(7):1986-1992. https://dx.doi.org/10.1002/art.21137

8. Seong SS, Choi CB, Woo JH, et al. Incidence of tuberculosis in Korean patients with rheumatoid arthritis (RA): effects of RA itself and of tumor necrosis factor blockers. J Rheumatol. 2007;34(4):706-711. http://www.jrheum.org/content/34/4/706.long

9. Winthrop KL, Harigai M, Genovese MC, et al. Infections in baricitinib clinical trials for patients with active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. Published online August 11, 2020. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-216852

10. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis. Poster presented at: European League Against Rheumatism Virtual Congress; June 3-6, 2020.

11. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 3 years of treatment: an updated integrated safety analysis. Lancet Rheumatol. 2020;2(6):E347-E357. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30032-1

12. World Health Organization. Global tuberculosis report 2017. World Health Organization website. https://www.who.int/tb/publications/global_report/gtbr2017_main_text.pdf. Accessed May 9, 2019.

13. Centers for Disease Control and Prevention: Tuberculosis Data and Statistics 2017. CDC.gov website. https://www.cdc.gov/tb/statistics/default.htm. Accessed May 9, 2019.

14. Taiwan Centers for Disease Control. CDC.gov.tw website. https://nidss.cdc.gov.tw/en/. Accessed May 9, 2019.

15. Winthrop KL, Lindsey, S, Harigai M, et al. Tuberculosis, potential opportunistic infections, and other infections of interest in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis in the baricitinib program. Presented as an oral presentation at: American College of Rheumatology (ACR/ARHP) Annual Meeting; November 3-8, 2017b; San Diego, CA.

16. Hsieh TY, Huang WN, Tony HP, et al. Hepatic safety in patients with rheumatoid arthritis who received isoniazid for latent tuberculosis: post-hoc analysis from phase 3 baricitinib studies [abstract]. Ann Rheum Dis. 2018;77(suppl 2):098. https://ard.bmj.com/content/77/Suppl_2/593.1.abstract

Glossary

ADA = adalimumab

ALAT = alanine aminotransferase

BARI = baricitinib

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities (Dictionnaire médical des activités réglementaires).

PAE = patient-année d'exposition

PR = polyarthrite rhumatoïde

TB = Tuberculose

revue le : 2020 M08 18


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