Olumiant® (baricitinib)

L'ensemble des documents de référence pour Olumiant (le résumé des caractéristiques du produit (RCP), la notice, l’ensemble des avis de transparence et, le cas échéant, les manuels d'utilisation ou la Fiche d’information thérapeutique) est disponible et consultable en ligne

Ces éléments d’information sont fournis en réponse à votre question d’information médicale et peuvent contenir des données ne faisant pas partie des indications validées dans nos autorisations de mise sur le marché. Pour une information complète, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit.

Olumiant® (baricitinib): Effets sur les paramètres lipidiques

Dans le programme de phase 3 chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), le traitement par baricitinib a été associé à des augmentations des paramètres lipidiques.

Evènements indésirables reliés aux Hyperlipidémies survenus au cours du traitement dans le programme d'étude clinique pour la Polyarthrite Rhumatoïde

Descriptions de l'ensemble des populations d'analyse

Analyse issue de 7 études contrôlées par placebo

La population d'analyse issue de 7 études contrôlées par placebo était constituée des patients atteints de PR randomisés dans les groupes BARI 4 mg (N = 1 142, PAE = 471,8) ou placebo (N = 1 215, PAE = 450,8) issus de 3 études de phase II et de 4 études de phase III (RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON et RA-BALANCE). Les patients du groupe placebo pouvaient avoir reçu du MTX ou d'autres DMARDs conventionnels en traitement de fond. Les périodes d'évaluation comprenaient les périodes décrites ci-dessous:

  • la période contrôlée versus placebo de 12 semaines dans les études de phase II

  • les 16 semaines de traitement attribué avant de pouvoir recourir à un traitement de secours dans les études de phase III, et

  • les 24 semaines de traitement attribué ou jusqu'au recours à un traitement de secours dans les études de phase III.1

Les données concernant BARI 2 mg (N = 479, PAE = 185,8) proviennent de 4 de ces études, au cours desquelles les doses de BARI 2 mg et de BARI 4 mg ont été attribuées pendant la randomisation (2 études de phase II, ainsi que RA-BUILD et RA-BEACON).1

Population d'analyse issue de 4 études avec suivi étendu

L'ensemble de données étendu comprenait des patients atteints de PR randomisés pour recevoir BARI 4 mg (N = 479, PAE = 781,1) ou BARI 2 mg (N = 479, PAE = 774,9) de 2 études de phase II et 2 études de phase III (RA-BUILD, RA- BEACON) et une étude d'extension à long terme (RA-BEYOND). Les périodes d'évaluation comprenaient la randomisation jusqu'à la dernière observation disponible intégrant les données d'extension jusqu'au 1er septembre 2019, sauf indication contraire. Les données ont été censurées en cas de sauvetage ou de changement de dose.2

Population d'analyse BARI PR toutes doses

La population d'analyse BARI PR toutes doses incluait 3770 patients atteints de PR recevant BARI à différentes doses au cours d'1 essai de phase I, 3 essais de phase II et 5 essais de phase III (RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BALANCE). Les données incluent les données d'une étude d'extension à long terme (RA-BEYOND) avec

  • 13 148 PAE,

  • une exposition médiane de 4,2 ans,

  • une exposition maximale de 8,4 ans

  • données au 1er Septembre 2019.3,4

Résultats de la population d'analyse issues de 7 études contrôlées par placebo

Les proportions de patient rapportant une hyperlipidémie étaient

  • 3,2% dans le groupe BARI 4-mg (p = 0,003 vs placebo)

  • 1,3% dans le groupe BARI 2-mg, et

  • 1,3% dans le groupe placebo.2

De plus, les proportions de patient ayant rapporté une hypercholestérolémie étaient

  • 3,4% dans le groupe BARI 4-mg (p = 0,002 vs placebo)

  • 1,9% dans le groupe BARI 2-mg, et

  • 1,5% dans le groupe placebo.2

Il n'y a eu aucun événement d'hyperlipidémie grave ni d'arrêt temporaire ou permanent du médicament à l'étude en raison d'événements d'hyperlipidémie jusqu'à la semaine 24.2

Résultats de la population d'analyse de 4 études avec suivi étendu

Au sein de l'ensemble de la population d'analyse issue de 4 études avec suivi étendu :

  • l'hyperlipidémie était rapportée par

    • 17 (3,5%; TIAE = 2,2) patients du groupe BARI 4 mg et,

    • 15 (3,1%; TIAE = 1,9) patients du groupe BARI 2 mg (p = 0,718 vs BARI 4 mg), et

  • l'hypercholestérolémie était rapportée par 

    • 33 (6,9%; TIAE = 4,2) patients du groupe BARI 4 mg et,

    • 14 (2,9%; TIAE = 1,8) patients du groupe BARI 2 mg (p = 0,005 vs BARI 4 mg).2

Résultats de la population d'analyse BARI PR toutes doses

Au sein de la population d'analyse BARI PR toutes doses, constituée de 3770 patients traités par BARI avec un maximum d'exposition à 8,4 ans (PAE = 13 148), les termes préférés (PT) MedDRA 

  • d'hyperlipidémie a été rapporté chez 218 patients (5,8%; 1,7 TIAE),et

  • d'hypercholestérolémie a été rapporté chez 250 patients (6,6%; 1,9 TIAE).2

Aucun de ces évènements n'a été considéré comme grave; 1 évènement d'hyperlipidémie a conduit à un arrêt définitif du traitement à l'étude.2

Modifications des paramètres et de la taille des particules lipidiques

Modifications moyennes des paramètres lipidiques depuis l'inclusion

L'ensemble des données groupées de 5 études incluait des patients atteints de PR randomisés pour recevoir BARI 4 mg ou un placebo provenant d'1 étude de phase II et de 4 études de phase III (RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON et RA-BALANCE). Les données incluaient une étude d'extension à long terme (RA-BEYOND) avec des données couvrant jusqu'au 13 février 2018.2

Les données concernant BARI 2 mg provenaient de 3 de ces études, au cours desquelles la dose de BARI 2 mg ou de BARI 4 mg pouvait être attribuée pendant la randomisation (1 étude de phase II, ainsi que RA-BUILD et RA-BEACON).2

En comparaison avec le placebo, le traitement par BARI 2 mg et BARI 4 mg a été associé à des augmentations moyennes statistiquement significatives, par rapport à l'inclusion jusqu'à la semaine 24, des taux sériques de

  • LDL-C

  • HDL-C, et

  • cholestérol total (p ≤ 0,001 pour ces 3 paramètres).2

Par rapport au placebo, le traitement par BARI 4 mg a également été associé à des augmentations statistiquement significatives des triglycérides entre l'inclusion et la semaine 24 (p ≤ 0,001).2,5

L'augmentation des lipides a atteint un plateau après la semaine 12.2,5

Modifications de la taille des particules lipidiques

Dans l'étude RA-BEAM, la taille des particules lipidiques et leur nombre ont été évalués par résonance magnétique nucléaire (RMN). Le profil RMN des lipoprotéines a mis en évidence des modifications comparables pour les groupes de patients traités par BARI et ADA par rapport au groupe placebo. Par rapport au placebo, BARI présentait des modifications statistiquement significatives en termes de:

  • augmentation du

    • nombre moyen de grosses particules LDL (p ≤ 0,001) et LDL total (p ≤ 0,05), et

    • nombre moyen de particules de toutes sous-unités de HDL (p ≤ 0,05) et HDL total (p ≤ 0,001), et

  • diminution du nombre moyens de particules LDL petites, moyennement petites et très petites (p ≤ 0,01 pour toutes).5

En comparaison avec le placebo, BARI présentait 

  • des augmentations statistiquement significatives de la taille moyenne des particules LDL (p ≤ 0,001) et VLDL (p ≤ 0,01), et

  • une diminution modeste de la taille moyenne des particules HDL (p ≤ 0,05).5

Effet des Statines en association avec Baricitinib sur les analytes lipidiques

La cohorte BARI à long terme incluait des patients randomisés pour recevoir

  • BARI 4 mg dans RA-BEAM, RA-BUILD, et RA-BEACON, et 

  • BARI 2 mg dans RA-BUILD et RA-BEACON.5

L'ensemble des données incluait également des données de RA-BEYOND qui étaient censurées en cas de sauvetage ou de modification de dose.5

Au sein de la cohorte BARI à long terme, 25 patients recevant BARI 2 mg et 58 patients recevant BARI 4 mg ont initié un traitement par statine après avoir commencé BARI. Les effets du traitement par statine était comparables entre les différents groupes BARI et le groupe placebo (n=20) pour:

  • Le LDL-C

  • le cholésterol total et

  • les triglycérides.5

Suivi et prise en charge

Des augmentations dose-dépendantes des paramètres lipidiques sanguins ont été rapportées chez des patients traités par baricitinib par rapport au placebo. Les élévations du LDL-cholestérol ont été réversibles sous statines et sont revenus aux taux avant mise sous traitement. Les paramètres lipidiques doivent être évalués environ 12 semaines après le début du traitement par baricitinib et par la suite, les patients doivent être pris en charge conformément aux recommandations cliniques internationales relatives à la gestion des dyslipidémies. (https://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_2039802/fr/principales-dyslipidemies-strategies-de-prise-en-charge)L’impact de ces élévations des paramètres lipidiques sur la morbi-mortalité cardiovasculaire n’a pas été déterminé.6

Informations issues du Résumé des Caractéristiques du Produit

Dans des études contrôlées, jusqu'à 16 semaines après l'instauration du traitement, l'hypercholestérolémie a été très fréquemment rapportée (≥ 1/10) et l'hypertriglycéridémie a été rarement signalée (≥ 1/1 000).6

Élévations des lipides

Dans les études cliniques portant sur la polyarthrite rhumatoïde, le traitement par baricitinib a été associé à des augmentations dose-dépendantes des paramètres lipidiques, incluant le cholestérol total, les triglycérides, le LDL-cholestérol et le HDL-cholestérol. Aucun changement du rapport LDL/HDL n’a été observé. Les élévations ont été observées à 12 semaines et sont restées stables par la suite à une valeur plus élevée que celle observée à l’inclusion, y compris pendant l’étude d’extension à long terme.6

Dans les études comprenant les deux doses, une relation dose-effet a été observée avec une augmentation du cholestérol total ≥ 5,17 mmol/L rapportée chez 48,8 %, 34,7 % et 17,8 % des patients jusqu’à 16 semaines, respectivement dans les groupes 4 mg, 2 mg et placebo.6

Les élévations du LDL-cholestérol ont été réversibles sous statines pour revenir aux taux avant mise sous traitement.6

Dans les études contrôlées, jusqu’à 16 semaines, les fréquences suivantes ont été observées pour Olumiant 4 mg versus placebo :

  • Augmentation du cholestérol total ≥ 5,17 mmol/L :

    • Polyarthrite rhumatoïde : respectivement 49,1% versus 15,8 %

  • Augmentation du LDL-cholestérol ≥ 3,36 mmol/L :

    • Polyarthrite rhumatoïde : respectivement 33,6% versus 10,3 %

  • Augmentation du HDL-cholestérol ≥ 1,55 mmol/L :

    • Polyarthrite rhumatoïde : respectivement 42,7% versus 13,8 %

  • Augmentation des triglycérides ≥ 5,65 mmol/L :

    • Polyarthrite rhumatoïde : respectivement 0,4% versus 0,5 %.6

Références

1. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 3 years of treatment: an updated integrated safety analysis. Lancet Rheumatol. 2020;2(6):E347-E357. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30032-1

2. Données internes. Eli Lilly and Company et/ou l’une de ses filiales.

3. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis [abstract]. Ann Rheum Dis. 2020;79(suppl 1):638. https://ard.bmj.com/content/79/Suppl_1/642.1

4. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis. Poster presented at: European League Against Rheumatism Virtual Congress; June 3-6, 2020.

5. Taylor PC, Kremer JM, Emery P, et al. Lipid profile and effect of statin treatment in pooled phase II and phase III baricitinib studies. Ann Rheum Dis. 2018;77(7):988-995. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2017-212461

6. Olumiant [Résumé des Caractéristiques du Produit]. Eli Lilly Nederland B.V., Pays-Bas.

Glossaire

ADA = adalimumab

BARI = baricitinib

TIAE = taux d’incidence ajusté en fonction de l’exposition

HDL = lipoprotéines de haute densité

HDL-C = cholestérol à lipoprotéines de haute densité

LDL = lipoprotéines de faible densité

LDL-C = cholestérol à lipoprotéines de faible densité

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities (Dictionnaire médical des activités réglementaires).

RMN = résonance magnétique nucléaire

PR = polyarthrite rhumatoïde

VLDL = lipoprotéines de très basse densité

revue le : 2020 M05 27


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