La
pharmacocinétique de la gemcitabine a été
étudiée chez 353 patients dans sept études. Les
121 femmes et 232 hommes étaient âgés de 29 à
79 ans. Parmi ces patients, approximativement 45% avaient un cancer
bronchique non à petites cellules et 35% ont été
diagnostiqués avec un cancer du pancréas. Les
paramètres pharmacocinétiques suivants ont été
obtenus pour des doses comprises entre 500 et 2 592 mg/m2
qui ont été perfusées entre 0,4 et 1,2 heure.
Le
pic plasmatique (obtenu dans les 5 minutes qui suivent la fin de la
perfusion) était de 3,2 à 45,5 µg/mL. Les
concentrations plasmatiques de gemcitabine consécutives à
une dose de 1 000 mg/m2/30 minutes sont supérieures à 5
µg/mL pendant près de 30 minutes après la fin de
la perfusion et supérieures à 0,4 µg/mL pendant
l’heure qui suit.
Distribution
Le
volume de distribution du compartiment central était de 12,4
L/m2
pour les femmes et 17,5 L/m2
pour les hommes (la variabilité inter-individuelle était
de 91,9 %). Le volume de distribution du compartiment périphérique
était de 47,4 L/m2.
Le volume du compartiment périphérique ne variait pas
selon le sexe. La liaison aux protéines plasmatiques était
considérée comme négligeable.
La
demi-vie était comprise entre 42 et 94 minutes suivant l’âge
et le sexe. Pour le schéma de dose recommandé,
l’élimination de gemcitabine devra être
virtuellement complète dans les 5 à 11 heures qui
suivent le début de la perfusion. Gemcitabine ne s’accumule
pas quand elle est administrée une fois par semaine.
Biotransformation
La
gemcitabine est rapidement métabolisée par la cytidine
déaminase dans le foie, les reins, le sang et les autres
tissus. Le métabolisme intracellulaire de la gemcitabine
produit des mono, di et triphosphates de gemcitabine (dFdCMP, dFdCDP
et dFdCTP) parmi lesquels les dFdCDP et dFdCTP sont considérés
actifs. Ces métabolites intracellulaires n'ont pas été
détectés dans le plasma ou l'urine. Le métabolite
principal, le 2'-déoxy-2', 2'-difluorouridine (dFdU) retrouvé
dans le plasma et l'urine est quant à lui inactif.
Elimination
La
clairance systémique est comprise entre 29,2 L/h/m2
et 92,2 L/h/m2
suivant le sexe et l’âge (la variabilité
inter-individuelle était de 52,2 %). Chez la femme, la
clairance est approximativement 25 % plus faible que chez l'homme.
Bien que rapide, il apparait que, chez l’homme et la femme, la
clairance diminue avec l’âge. Pour la dose recommandée
de 1 000 mg/m2
administrée en perfusion de 30 minutes, des valeurs de
clairance plus faibles chez l’homme et la femme ne nécessitent
pas de diminution de dose de gemcitabine.
L’excrétion
urinaire montre que moins de 10 % du médicament est excrété
sous forme inchangée. La clairance rénale est de 2 à
7 L/h/m2.
Pendant
la semaine qui suit l'administration, 92 à 98 % de la dose de
gemcitabine administrée sont retrouvés, 99 % dans les
urines, essentiellement sous forme de dFdU et 1 % s'élimine
par voie fécale.
Cinétique
du dFdCTP
Ce
métabolite peut se retrouver dans les cellules mononucléaires
circulantes et les informations qui suivent ont trait à ces
cellules. Les concentrations intracellulaires augmentent en fonction
de la dose de gemcitabine: des doses comprises entre 35 et 350
mg/m²/30 min donnent des concentrations à l'état
d'équilibre de 0,4 à 5 µg/mL. Pour des
concentrations plasmatiques de gemcitabine au-delà de 5 µg/mL,
les taux de dFdCTP n’augmentent pas, ce qui suggère que
la formation est saturable dans ces cellules.
La
demi-vie d'élimination terminale est de 0,7 à 12
heures.
Cinétique
du dFdU
Le
pic plasmatique (3-15 minutes après la fin d'une perfusion de
1 000 mg/m² en 30 minutes) est de 28 à 52 µg/mL.
Les
concentrations les plus basses après une administration
hebdomadaire sont de 0,07 à 1,12 µg/mL, sans
accumulation apparente. La
courbe triphasique des concentrations plasmatiques contre temps
présente une demi-vie moyenne de la phase terminale de 65
heures (extrêmes: 33 et 84 heures). La formation de dFdU
représente 91 à 98 % du composé parent.
Le
volume de distribution moyen du compartiment central est de 18 L/m²
(extrêmes: 11 et 22 L/m²). Le volume moyen de distribution
à l'état d'équilibre (Vss) est de 150 L/m²
(extrêmes: 96 et 228 L/m²).
La
distribution tissulaire est importante.
La
clairance moyenne apparente représente 2,5 L/h/m²
(extrêmes: 1 et 4 L/h/m²). L'élimination se fait
entièrement par voie urinaire.
Association
thérapeutique gemcitabine et paclitaxel
L’association
thérapeutique ne modifiait ni la pharmacocinétique de
la gemcitabine ni celle du paclitaxel.
Association
thérapeutique gemcitabine et carboplatine
Administrée
en association au carboplatine, la pharmacocinétique de la
gemcitabine n’était pas modifiée.
Insuffisance
rénale
Une
insuffisance rénale légère à modérée
(clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 mL/min)
n’a pas d’effet avéré et significatif sur
les propriétés pharmacocinétiques de la
gemcitabine.
Pour
une information complète sur Gemzar®,
se reporter au Résumé des Caractéristiques du
Produit.
RÉFÉRENCES
Mentions
légales de Gemzar®
(gemcitabine) disponibles en ligne sur le site de Lilly France