Gemzar® (gemcitabine)

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Gemzar® (gemcitabine) : Pharmacocinétique

Gemzar (gemcitabine) : Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la gemcitabine a été étudiée chez 353 patients dans sept études. Les 121 femmes et 232 hommes étaient âgés de 29 à 79 ans. Parmi ces patients, approximativement 45% avaient un cancer bronchique non à petites cellules et 35% ont été diagnostiqués avec un cancer du pancréas. Les paramètres pharmacocinétiques suivants ont été obtenus pour des doses comprises entre 500 et 2 592 mg/m2 qui ont été perfusées entre 0,4 et 1,2 heure.

Le pic plasmatique (obtenu dans les 5 minutes qui suivent la fin de la perfusion) était de 3,2 à 45,5 µg/mL. Les concentrations plasmatiques de gemcitabine consécutives à une dose de 1 000 mg/m2/30 minutes sont supérieures à 5 µg/mL pendant près de 30 minutes après la fin de la perfusion et supérieures à 0,4 µg/mL pendant l’heure qui suit.

Distribution

Le volume de distribution du compartiment central était de 12,4 L/m2 pour les femmes et 17,5 L/m2 pour les hommes (la variabilité inter-individuelle était de 91,9 %). Le volume de distribution du compartiment périphérique était de 47,4 L/m2. Le volume du compartiment périphérique ne variait pas selon le sexe. La liaison aux protéines plasmatiques était considérée comme négligeable.

La demi-vie était comprise entre 42 et 94 minutes suivant l’âge et le sexe. Pour le schéma de dose recommandé, l’élimination de gemcitabine devra être virtuellement complète dans les 5 à 11 heures qui suivent le début de la perfusion. Gemcitabine ne s’accumule pas quand elle est administrée une fois par semaine.

Métabolisme

La gemcitabine est rapidement métabolisée par la cytidine déaminase dans le foie, les reins, le sang et les autres tissus. Le métabolisme intracellulaire de la gemcitabine produit des mono, di et triphosphates de gemcitabine (dFdCMP, dFdCDP et dFdCTP) parmi lesquels les dFdCDP et dFdCTP sont considérés actifs. Ces métabolites intracellulaires n'ont pas été détectés dans le plasma ou l'urine. Le métabolite principal, le 2'-déoxy-2', 2'-difluorouridine (dFdU) retrouvé dans le plasma et l'urine est quant à lui inactif.

Excrétion

La clairance systémique est comprise entre 29,2 L/h/m2 et 92,2 L/h/m2 suivant le sexe et l’âge (la variabilité inter-individuelle était de 52,2 %). Chez la femme, la clairance est approximativement 25 % plus faible que chez l'homme. Bien que rapide, il apparait que, chez l’homme et la femme, la clairance diminue avec l’âge. Pour la dose recommandée de 1 000 mg/m2 administrée en perfusion de 30 minutes, des valeurs de clairance plus faibles chez l’homme et la femme ne nécessitent pas de diminution de dose de gemcitabine.

L’excrétion urinaire montre que moins de 10 % du médicament est excrété sous forme inchangée. La clairance rénale est de 2 à 7 L/h/m2.

Pendant la semaine qui suit l'administration, 92 à 98 % de la dose de gemcitabine administrée sont retrouvés, 99 % dans les urines, essentiellement sous forme de dFdU et 1 % s'élimine par voie fécale.



Cinétique du dFdCTP

Ce métabolite peut se retrouver dans les cellules mononucléaires circulantes et les informations qui suivent ont trait à ces cellules. Les concentrations intracellulaires augmentent en fonction de la dose de gemcitabine: des doses comprises entre 35 et 350 mg/m²/30 min donnent des concentrations à l'état d'équilibre de 0,4 à 5 µg/mL. Pour des concentrations plasmatiques de gemcitabine au-delà de 5 µg/mL, les taux de dFdCTP n’augmentent pas, ce qui suggère que la formation est saturable dans ces cellules.

La demi-vie d'élimination terminale est de 0,7 à 12 heures.

Cinétique du dFdU

Le pic plasmatique (3-15 minutes après la fin d'une perfusion de 1 000 mg/m² en 30 minutes) est de 28 à 52 µg/mL. Les concentrations les plus basses après une administration hebdomadaire sont de 0,07 à 1,12 µg/mL, sans accumulation apparente. La courbe triphasique des concentrations plasmatiques contre temps présente une demi-vie moyenne de la phase terminale de 65 heures (extrêmes: 33 et 84 heures). La formation de dFdU représente 91 à 98 % du composé parent.

Le volume de distribution moyen du compartiment central est de 18 L/m² (extrêmes: 11 et 22 L/m²). Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (Vss) est de 150 L/m² (extrêmes: 96 et 228 L/m²).

La distribution tissulaire est importante.

La clairance moyenne apparente représente 2,5 L/h/m² (extrêmes: 1 et 4 L/h/m²). L'élimination se fait entièrement par voie urinaire.

Association thérapeutique gemcitabine et paclitaxel

L’association thérapeutique ne modifiait ni la pharmacocinétique de la gemcitabine ni celle du paclitaxel.

Association thérapeutique gemcitabine et carboplatine

Administrée en association au carboplatine, la pharmacocinétique de la gemcitabine n’était pas modifiée.

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 mL/min) n’a pas d’effet avéré et significatif sur les propriétés pharmacocinétiques de la gemcitabine.





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revue le : 2019 M03 28

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