L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec de l’abémaciclib doit être évitée.1

L’administration concomitante d’abémaciclib et d’inhibiteurs du CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d’abémaciclib. Chez les patientes atteintes d’un cancer avancé et/ou métastatique, l’administration concomitante de clarithromycine, un inhibiteur du CYP3A4, a multiplié par 3,4 l’exposition plasmatique à l’abémaciclib et par 2,5 l’exposition plasmatique, avec une puissance ajustée, à l’abémaciclib libre combinée à ses métabolites actifs libres.1

Les exemples d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 incluent (liste non exhaustive) : clarithromycine, itraconazole, kétoconazole, lopinavir/ritonavir, posaconazole ou voriconazole. Éviter de consommer du pamplemousse ou du jus de pamplemousse. 1

L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée. Si l’utilisation d’un inhibiteur puissant du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose d’abémaciclib doit être réduite à 100 mg deux fois par jour.1

Chez les patientes qui ont eu une dose réduite à 100 mg d’abémaciclib deux fois par jour et chez lesquelles l’administration concomitante d’un inhibiteur puissant du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose d’abémaciclib doit être davantage réduite à 50 mg deux fois par jour.1

Chez les patientes qui ont eu une dose réduite à 50 mg d’abémaciclib deux fois par jour et chez lesquelles l’administration concomitante d’un inhibiteur puissant du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose d’abémaciclib peut être maintenue avec une surveillance étroite de signes de toxicité. 1

Si l’inhibiteur du CYP3A4 est interrompu, la dose d’abémaciclib doit être ré-augmentée à la dose utilisée avant l’initiation de l’inhibiteur du CYP3A4 (après 3 à 5 demi-vies de l’inhibiteur du CYP3A4).1

Le kétoconazole topique ne devrait pas entraîner d'interaction avec l'abémaciclib en raison de l'absorption systémique minimale des produits topiques.3

Éviter de consommer du pamplemousse ou des produits à base de pamplemousse.2

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les patientes traitées avec des inhibiteurs du CYP3A4 modérés ou faibles. Les signes de toxicités doivent cependant être surveillés de près.1

L’administration concomitante d’abémaciclib et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, a réduit de 95 % la concentration plasmatique de l’abémaciclib et de 77 % la concentration plasmatique, avec une puissance ajustée, de l’abémaciclib et de ses métabolites actifs libres selon l’AUC_0-∞. 1

L’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 (incluant [liste non exhaustive] : carbamazépine, phénytoïne, rifampicine et millepertuis) doit être évitée en raison du risque de diminution de l’efficacité de l’abémaciclib.1

L'administration concomitante d'une dose unique de 8 mg de lopéramide et d'une dose unique de 400 mg d'abémaciclib (2,7 fois la dose approuvée recommandée de 150 mg) chez des sujets sains, a augmenté de 12 % l'AUC_0-∞, avec une puissance relative ajustée, de l'abémaciclib et ses métabolites actifs libres, cette augmentation n'est pas considérée comme cliniquement pertinente.2

Lors d'études cliniques chez des patientes atteintes d’un cancer du sein, il n'y a pas eu d'effets cliniquement pertinents du fulvestrant, de l'anastrozole ou de l'exémestane sur la pharmacocinétique de l'abémaciclib.2

En raison de la solubilité et des caractéristiques de liaison aux ions métalliques de l'abémaciclib, les antiacides ne devraient pas affecter l'absorption orale de l'abémaciclib.2

Aucune étude clinique n'a été conduite pour évaluer l'impact des antiacides, tels que les anti-H2 et les inhibiteurs de la pompe à protons, sur l'absorption de l'abémaciclib. Toutefois, étant donné qu'une dose de 200 mg d'abémaciclib est soluble dans des solutions allant jusqu'à 6.8 de pH, il est peu probable que l'administration concomitante d'antiacide ait un effet sur l'absorption de l'abémaciclib et sur son exposition.2

Une étude in vitro a été menée afin d'évaluer le risque d'interaction entre l'abémaciclib et les ions métalliques (magnésium, calcium, fer, bismuth, zinc et aluminium) fréquemment retrouvés dans les antiacides. L'abémaciclib n'a présenté d'interaction avec aucun des ions métalliques fréquemment retrouvés dans les antiacides.2

Dans une étude clinique d'interactions médicamenteuses menée sur des sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 8 mg de lopéramide et d'une dose unique de 400 mg d'abémaciclib à des sujets sains (2,7 fois la dose approuvée recommandée de 150 mg) a augmenté de 12 % l'AUC_0-∞, avec une puissance relative ajustée, de l'abémaciclib et de ses métabolites actifs, et a augmenté l'AUC_0-∞ du lopéramide de 9 % et sa C_max de 35 % par rapport au lopéramide seul. Ces effets ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents.2

Dans une étude clinique d'interactions médicamenteuses menée sur des sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 1 000 mg de metformine, un substrat cliniquement pertinent des transporteurs rénaux de cations organiques 2 (OCT2), MATE1 (protéine d'extrusion de multiples médicaments et toxines 1) et 2-K, avec une dose unique de 400 mg d'abémaciclib (2,7 fois la dose approuvée recommandée de 150 mg) a augmenté l'AUC_0-∞ de la metformine de 37 % et sa C_max de 22 % par rapport à la metformine seule. L'abémaciclib a réduit la clairance rénale et la sécrétion rénale de la metformine de 45 % et 62 %, respectivement, par rapport à la metformine seule, sans effet sur le débit de filtration glomérulaire mesuré par la clairance de l'iohexol et la cystatine C sérique.2

Dans une étude clinique menée sur des patientes atteintes d’un cancer du sein, il n'y a pas eu d’interaction pharmacocinétique cliniquement pertinente entre l’abémaciclib et l’anastrozole, le fulvestrant, l’exémestane, le létrozole ou le tamoxifène.1

On ignore à l’heure actuelle si l’abémaciclib pourrait réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux à action systémique et, par conséquent, il est conseillé aux femmes utilisant des contraceptifs hormonaux à action systémique d’ajouter une méthode de contraception barrière.1

Dans une étude clinique de phase I sur les interactions médicamenteuses, des patientes atteintes d’un cancer du sein avancé et/ou métastatique ont reçu un mélange de médicaments contenant 4 substrats sensibles des CYP, seuls ou en association avec l’abémaciclib.

Ce mélange médicamenteux de substrats des CYP contenait 

• 0,2 mg de midazolam (CYP3A4)
• 10 mg de S-warfarine (CYP2C9)
• 30 mg de dextrométhorphane (CYP2D6), et
• 100 mg de caféine (CYP1A2).4

Il n’a été observé aucune modification cliniquement significative de la pharmacocinétique (PK) des substrats des  CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 et CYP3A4.2,4

Les paramètres pharmacocinétiques suivants ont été observés.

• L’AUC_0-inf du midazolam était environ 13 % plus faible et la C_max était environ 15 % plus faible lorsque le midazolam était administré en association avec l’abémaciclib que lorsqu’il était administré seul
• Aucune différence significative n’a été observée dans la PK entre la S-warfarine et le dextrométhorphane lorsqu’ils étaient administrés en association avec l’abémaciclib, et
• L’AUC_0-inf de la caféine était 56 % plus élevée lorsque la caféine était administrée en association avec l’abémaciclib par rapport à une administration en monothérapie.4

Le non-respect des restrictions de caféine était mis en évidence dans les données avant et après l’administration du mélange médicamenteux, mais compte tenu de la variabilité des patientes en ce qui concerne l’AUC de la caféine, l’effet observé pour l’AUC_0-inf  de la caféine n’est pas considéré comme cliniquement pertinent.4

L’abémaciclib et ses principaux métabolites actifs inhibent les transporteurs rénaux OCT2, les transporteurs MATE1et MATE2-K à des concentrations atteignables à la dose recommandée approuvée. L'augmentation de la créatinine sérique observée dans les études cliniques avec l'abémaciclib est probablement due à l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine via OCT2, MATE1 et MATE2-K.

L'abémaciclib et ses principaux métabolites à des concentrations cliniquement pertinentes n'inhibent pas les transporteurs d’absorption hépatique OCT1, le transporteur d’anions organiques (OAT) P1B1 et OATP1B3, ni les transporteurs d’absorption rénale OAT1 et OAT3.2

Dans une étude in vitro, l'abémaciclib et ses principaux métabolites actifs ont régulé à la baisse l'ARN messager (ARNm) de divers isoformes de CYP (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 3A4 et 3A5) et ont diminué les activités catalytiques des enzymes CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4. Les résultats ne se sont pas traduits par des interactions médicamenteuses cliniquement significatives. L'absence d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives suggère que des études supplémentaires sont nécessaires pour comprendre la régulation négative des isoformes des CYP in vitro.4 

L'abémaciclib est un substrat de la glycoprotéine-P (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP). L'abémaciclib et ses principaux métabolites actifs ne sont pas des substrats des transporteurs d'absorption hépatique OCT1, OATP1B1 ou OATP1B3.2

L'abémaciclib inhibe la P-gp et la BCRP. Les conséquences cliniques de cette découverte sur les substrats sensibles de la P-gp et de la BCRP sont inconnues.2