Informations
issues du Résumé des Caractéristiques du Produit
Fertilité,
grossesse et allaitement
Les
données sur l’utilisation du galcanézumab chez la
femme enceinte sont limitées. Les études effectuées
chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets
délétères directs ou indirects sur la toxicité
pour la reproduction.1
L’immunoglobuline
humaine (IgG) traverse la barrière placentaire. Par
précaution, il est préférable d’éviter
l’administration du galcanézumab pendant la grossesse.1
On
ne sait pas si le galcanézumab est excrété dans
le lait maternel. Les IgG humaines sont excrétées dans
le lait maternel au cours des premiers jours suivant la naissance et
leur concentration décroit rapidement par la suite. Par
conséquent, un risque pour l’enfant allaité ne
peut être exclu durant cette courte période. Par la
suite, l’utilisation du galcanézumab pendant
l’allaitement pourra être envisagée seulement en
cas de besoin clinique.1
L’effet
du galcanézumab sur la fertilité humaine n’a pas
été évalué. Les études réalisées
chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets
délétères sur la fertilité des mâles
et des femelles.1
Données
de sécurité préclinique
Aucun
effet sur les paramètres de fertilité tels que les
cycles menstruels, les analyses de sperme ou la reproduction et la
performance de reproduction n’a été observé
chez les rats auxquels galcanézumab a été
administré (exposition environ 4 à 20 fois supérieures
à l’exposition thérapeutique chez l’homme à
une dose de 240 mg). Dans les études de fertilité pour
les mâles, le poids des testicules droits était
significativement réduit à des expositions de 4 fois
l’exposition humaine à 240 mg.1
Au
jour 20 de gestation, une augmentation du nombre de fœtus et de
portée avec des vertèbres courtes et une diminution du
nombre moyen de vertèbres caudales ossifiées sont
apparues dans l’étude de toxicité sur le
développement embryo-fœtal à une exposition
d’environ 20 fois l’exposition humaine à 240 mg.
Ces résultats ont été indiqués sans
toxicité maternelle et ont été considérés
comme liés au galcanézumab mais non défavorables.1
Au
jour 29 de gestation, une anomalie du crâne a été
observée chez un fœtus de sexe masculin traité
par galcanézumab à une exposition environ 33 fois
supérieure à l’exposition humaine à 240 mg
dans une étude de toxicité sur le développement
embryonnaire et fœtal chez le lapin.1
Grossesses
dans les essais sur la prévention de la migraine
Galcanézumab
a été étudié dans la prévention de
la migraine.2-4Les
cas de grossesse ont été résumés
ci-dessous.
Veuillez
noter que la dose d’entretien de 240 mg de galcanézumab
une fois par mois n’est pas autorisée et n’est
donc pas recommandée.
Résumé
des grossesses dans les essais cliniques
Prévention
de la migraine : critères d’inclusion et
d’exclusion des essais cliniques
Les
effets du galcanézumab sur le développement fœtal
humain ne sont pas connus. Étaient exclues de l’entrée
dans les études cliniques :
les
femmes enceintes, et
les
femmes allaitantes.5
Les
femmes et les hommes en âge de procréer devaient
impérativement utiliser une méthode de contraception
fiable au cours des études cliniques et pendant 5 mois après
la dose finale. La grossesse constituait un critère d’arrêt
définitif dans toutes les études portant sur le
galcanézumab.5
Exposition
maternelle au galcanézumab dans les essais portant sur la
prévention de la migraine
Au 4
septembre 2018, 21 femmes (exposition féminine totale : N = 2
183) exposées au galcanézumab ont débuté
une grossesse au cours de la participation à une étude
portant sur la prévention de la migraine . Le Tableau
1 résume les issues de
ces grossesses.5
Issue
normale
Dix
nourrissons sont nés à terme et sans signe d’effet
indésirable fœtal (issue normale).5
Un
de ces dix nourrissons à terme :
est
né d’une femme souffrant de diabète
gestationnel,
est
né à 37 semaines, et
a
présenté une hypoglycémie post-partum qui s’est
résolue sans autre complication.5
Naissance
prématurée
Deux
grossesses se sont terminées par une naissance prématurée
en raison d’une prééclampsie.5
Un
nourrisson
est
né par césarienne à 34 semaines et 5 jours
de grossesse, et
n’a
présenté aucune complication.5
L’hypertension
de la mère a cessé après l’accouchement.5
Le
deuxième nourrisson
est
né par césarienne à 31 semaines de
grossesse,
a
été traité en service de néonatologie,
a
présenté une évolution sans complications, et
a
quitté l’hôpital sans effets à long terme
évidents et sans traitements en cours.5
La
mère s’est rétablie sans complications.5
Avortement
Trois
grossesses se sont achevées par un avortement, dont
un
avortement spontané qui a eu lieu immédiatement après
que la patiente a été agressée dans le cadre
d’une dispute conjugale,
une
patiente pour laquelle l’âge maternel était
avancé (41 ans), et
une
rétention fœtale, probablement un œuf clair, chez
une patiente présentant des antécédents de
tabagisme et deux échecs de grossesse antérieurs.5
Autres
Cinq
patientes ont été perdues de vue et une grossesse a été
interrompue de manière volontaire.5
Tableau
1. Résumé des grossesses : mères incluses dans
des essais cliniques portant sur la prévention de la migraine
et exposées au galcanézumab pendant leur grossesse5
|
Issue
|
Nb
d’événements (n)
|
Pourcentage
(%) de l’exposition féminine totalea
|
|
Issue
normale
|
10
|
0,46
|
|
Naissance
prématurée
|
2
|
0,09
|
|
Avortement
spontané (n = 2) ; rétention foetale
(n = 1)
|
3
|
0,14
|
|
Interruption
volontaire
|
1
|
0,05
|
|
Perdues
de vue
|
5
|
0,23
|
|
Exposition
globale via la mère
|
21
|
0,96%
|
Abréviation :
n = nombre de patients dans chaque catégorie
spécifique
a
Exposition féminine totale = 2 183.
Exposition
paternelle au galcanézumab dans les essais portant sur la
prévention de la migraine
Deux
partenaires de patients de sexe masculin exposés au
galcanézumab dans le cadre de leur participation à une
étude ont débuté une grossesse (Tableau
2).5
Sur
les deux grossesses,
une
a été menée à terme et a conduit à
la naissance d’un nourrisson présentant une
ankyloglossie congénitale. Au cours de la grossesse, la mère
a présenté une hypertension gestationnelle (aucun
traitement administré), une insertion marginale du cordon
(sans problème à l’accouchement) ainsi qu’un
épisode de syncope vasovagale sans traitement ni séquelles
résiduelles.
la
deuxième a été menée à terme avec
une issue normale.5
Tableau
2. Résumé des grossesses : exposition fœtale
au cours des essais portant sur la prévention de la migraine
par l’intermédiaire des pères exposés au
galcanézumab 5
|
Issue
|
Nb
d’événements (n)
|
|
Issue
normale
|
1
|
|
Exposition
via le père (nourrisson souffrant d’ankyloglossie)a
|
1
|
|
Naissance
prématurée
|
0
|
|
Avortement
spontané (n = 0) ; fausse-couche de la
partenaire (n = 0)
|
0
|
|
Interruption
volontaire
|
0
|
|
Perdus
de vue
|
0
|
|
Issue
en attente
|
0
|
|
Exposition
globale via le père
|
2
|
Abréviation :
n = nombre de patients dans chaque catégorie
spécifique.
a
Exposition féminine totale = 2 183.
Allaitement
On
ne dispose d’aucune donnée concernant
la
présence du galcanézumab dans le lait maternel,
les
effets sur le nourrisson allaité, ou
les
effets sur la production de lait.5
Planifier
une grossesse
Effet
sur la fertilité (données pré-cliniques)
Dans
la mesure où les patients en âge de procréer
devaient impérativement utiliser une méthode de
contraception pendant les études, on ne dispose d’aucune
donnée adéquate relative à l’effet sur la
fertilité de l’utilisation de galcanézumab chez
l’être humain.5
Le
galcanézumab a été administré à
des rats par injections sous-cutanées à des doses
allant jusqu’à 250 mg/kg (exposition environ 4 à
18 fois supérieures à l’exposition au cours des
essais cliniques chez l’homme à une dose de 300 mg).
Aucun effet indésirable n’a été observé
sur les paramètres de fertilité tels que :
les
organes reproducteurs
les
cycles menstruels
les
analyses de sperme ou
l’accouplement
et la fertilité.5
Effet
sur le fœtus
Des
études sur le développement embryo-fœtal ont été
conduites chez le rat et le lapin à des expositions
supérieures à celles atteintes en clinique. Elles
n'ont pas mis en évidence de dommage sur le développement
du foetus.6
Dans
les portées de rats exposées au galcanézumab in
utero et au cours de l'allaitement à des doses supérieures
à celles atteintes en clinique, il n'y a pas eu d'effet sur :
la
survie
la
croissance
la
maturation sexuelle
le
comportement ou
la
reproduction.6
Période
de Wash-out
Aucunes
données ne sont disponibles sur lesquelles se baser pour
établir une recommandation autour de la nécessité
d'une période de wash-out pour les patientes traitées
par galcanézumab et qui prévoient de tomber enceinte.
Le
galcanézumab est un anticorps monoclonal IgG4. Il serait
décomposé en petits peptides et en acides aminés
via des voies cataboliques, similaires à celles des IgG
endogènes.1,7
La
demi-vie de galcanézumab est de 27 jours.1,7
Les
médecins doivent utiliser leur jugement clinique pour
déterminer l’approche la plus appropriée dans la
mise en route d’un traitement par galcanézumab et ayant
un projet de grossesse.
Notifications
spontanées post-marketing
En
date du 7 septembre 2020, le terme MedDRA d'exposition maternelle au
cours de la grossesse a été rarement notifié
dans la base de données internationale de pharmacovigilance
interne à Eli Lilly. Rarement notifié est défini
comme un effet indésirable rapporté à un taux
estimé compris entre >=0.01% et <0.1% selon le système
de notification.5
L'exposition
au cours de la grossesse, l'exposition fœtale au cours de la
grossesse, l'exposition maternelle avant la grossesse, l'exposition
maternelle au cours de l'allaitement, ou l'exposition maternelle à
une période non spécifiée, ainsi que
l'exposition paternelle au cours de la grossesse ont été
très rarement notifiés (<0.01%).5
Les
données post-marketing ne représentent pas
nécessairement la fréquence de survenue de l’EI
dans la population traitée. Elles représentent le taux
de notification d'un certain EI au laboratoire.
Les
notifications spontanées d'EI peuvent être très
variables et elles ne sont pas des données cliniques
contrôlées correctement sur lesquelles se baser pour
déterminer si un médicament particulier est l'agent à
l'origine d'un évènement.8
Ce
taux de notification spontanée comporte également
certaines limites :
manque
d'une population contrôle
sous-notifications
ou biais de notifications et
information
manquante ou incomplète concernant l'historique médical
ou les traitements concomitants du patient.8
Notifications
spontanées post-marketing issues de la base de données
de pharmacovigilance de l'OMS
L'OMS
a publié une analyse des grossesses reportées par des
patientes recevant soit erenumab, galcanezumab ou fremanezumab
jusqu'au 31 décembre 2019 après la mise sur le marché
de ces traitements.9Les
évènements classés dans la catégorie
"grossesse et sujets néonataux" sont issus de la
base de données de pharmacovigilance de l'OMS (VigiBase) sur
les effets indésirables liés aux médicaments.
Cette analyse a inclus 91 évènements dont 31 sont
associés au galcanézumab parmi lesquels 28
correspondaient à des évènements liés à
une exposition au médicament uniquement. Les 3 autres cas
incluaient :
1
cas d'avortement spontané
2
cas d'effets secondaires observés chez la mère.
En
se basant sur les données de VigiBase, l'analyse de l'OMS sur
l'utilisation des anticorps anti-CGRP au cours de la grossesse et de
l'allaitement n'a pas identifié :
de
toxicité maternelle spécifique
de
problème de santé majeur à la naissance ou
d'augmentation
du taux d'avortement spontané. 9
Registre
de grossesse
Des
informations concernant le registre de grossesse sous galcanézumab
sont disponibles sur le lien suivant:
http://www.encepp.eu/encepp/viewResource.htm?id=32855
Références
1.
Emgality [résumé des caractéristiques du
produit]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.
2.
Stauffer VL, Dodick DW, Zhang Q, et al. Evaluation of galcanezumab
for the prevention of episodic migraine: the EVOLVE-1 randomized
clinical trial. JAMA Neurol. 2018;75(9):1080-1088.
http://dx.doi.org/10.1001/jamaneurol.2018.1212
3.
Skljarevski V, Matharu M, Millen BA, et al. Efficacy and safety of
galcanezumab for the prevention of episodic migraine: results of the
EVOLVE-2 phase 3 randomized controlled clinical trial. Cephalalgia.
2018;38(8):1442-1454. http://dx.doi.org/10.1177/0333102418779543
4.
Detke HC, Goadsby PJ, Wang S, et al. Galcanezumab in chronic
migraine: the randomized, double-blind, placebo-controlled REGAIN
study. Neurology. 2018;91(24):e2211-e2221.
http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000006640
5.
Données internes, Eli Lilly and Company ou l’une de ses
filiales.
6.
Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.
7.
Kielbasa W, Helton DL. A new era for migraine: pharmacokinetic and
pharmacodynamic insights into monoclonal antibodies with a focus on
galcanezumab, an anti-CGRP antibody. Cephalalgia.
2019;39(10):1284-1297. http://dx.doi.org/10.1177/0333102419840780
8.
Goldman SA. Limitations and strengths of spontaneous reports data.
Clin Ther. 1998;20(suppl 3):C40-C44.
http://dx.doi.org/10.1016/S0149-2918(98)80007-6
9.
Noseda R, Bedussi F, Gobbi C, et al. Safety profile of erenumab,
galcanezumab and fremanezumab in pregnancy and lactation: analysis of
the WHO pharmacovigilance database. Cephalalgia. Published
online January 12, 2021. http://dx.doi.org/10.1177/0333102420983292
Glossaire
CGRP
= calcitonin gene-related peptide
EI =
effet indésirable
IgG
= immunoglobuline G
MedDRA
= Medical Dictionary for Regulatory Activities
OMS
= Organisation Mondiale de la Santé