Emgality® (galcanézumab)

L'ensemble des documents de référence pour Emgality (le résumé des caractéristiques du produit (RCP), la notice, l’ensemble des avis de transparence et, le cas échéant, les manuels d'utilisation ou la Fiche d’information thérapeutique) est disponible et consultable en ligne

Ces éléments d’information sont fournis en réponse à votre question d’information médicale et peuvent contenir des données ne faisant pas partie des indications validées dans nos autorisations de mise sur le marché. Pour une information complète, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit.

Est-il sûr de prendre Emgality® (galcanézumab) pendant la grossesse et l'allaitement ?

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation du galcanézumab pendant la grossesse.

Informations issues du Résumé des Caractéristiques du Produit

Fertilité, grossesse et allaitement

Les données sur l’utilisation du galcanézumab chez la femme enceinte sont limitées. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la toxicité pour la reproduction.1

L’immunoglobuline humaine (IgG) traverse la barrière placentaire. Par précaution, il est préférable d’éviter l’administration du galcanézumab pendant la grossesse.1

On ne sait pas si le galcanézumab est excrété dans le lait maternel. Les IgG humaines sont excrétées dans le lait maternel au cours des premiers jours suivant la naissance et leur concentration décroit rapidement par la suite. Par conséquent, un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu durant cette courte période. Par la suite, l’utilisation du galcanézumab pendant l’allaitement pourra être envisagée seulement en cas de besoin clinique.1

L’effet du galcanézumab sur la fertilité humaine n’a pas été évalué. Les études réalisées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères sur la fertilité des mâles et des femelles.1

Données de sécurité préclinique

Aucun effet sur les paramètres de fertilité tels que les cycles menstruels, les analyses de sperme ou la reproduction et la performance de reproduction n’a été observé chez les rats auxquels galcanézumab a été administré (exposition environ 4 à 20 fois supérieures à l’exposition thérapeutique chez l’homme à une dose de 240 mg). Dans les études de fertilité pour les mâles, le poids des testicules droits était significativement réduit à des expositions de 4 fois l’exposition humaine à 240 mg.1

Au jour 20 de gestation, une augmentation du nombre de fœtus et de portée avec des vertèbres courtes et une diminution du nombre moyen de vertèbres caudales ossifiées sont apparues dans l’étude de toxicité sur le développement embryo-fœtal à une exposition d’environ 20 fois l’exposition humaine à 240 mg. Ces résultats ont été indiqués sans toxicité maternelle et ont été considérés comme liés au galcanézumab mais non défavorables.1

Au jour 29 de gestation, une anomalie du crâne a été observée chez un fœtus de sexe masculin traité par galcanézumab à une exposition environ 33 fois supérieure à l’exposition humaine à 240 mg dans une étude de toxicité sur le développement embryonnaire et fœtal chez le lapin.1

Grossesses dans les essais sur la prévention de la migraine

Galcanézumab a été étudié dans la prévention de la migraine.2-4Les cas de grossesse ont été résumés ci-dessous. 

Veuillez noter que la dose d’entretien de 240 mg de galcanézumab une fois par mois n’est pas autorisée et n’est donc pas recommandée.

Résumé des grossesses dans les essais cliniques

Prévention de la migraine : critères d’inclusion et d’exclusion des essais cliniques

Les effets du galcanézumab sur le développement fœtal humain ne sont pas connus. Étaient exclues de l’entrée dans les études cliniques :

  • les femmes enceintes, et

  • les femmes allaitantes.5

Les femmes et les hommes en âge de procréer devaient impérativement utiliser une méthode de contraception fiable au cours des études cliniques et pendant 5 mois après la dose finale. La grossesse constituait un critère d’arrêt définitif dans toutes les études portant sur le galcanézumab.5

Exposition maternelle au galcanézumab dans les essais portant sur la prévention de la migraine

Au 4 septembre 2018, 21 femmes (exposition féminine totale : N = 2 183) exposées au galcanézumab ont débuté une grossesse au cours de la participation à une étude portant sur la prévention de la migraine . Le Tableau 1 résume les issues de ces grossesses.5

Issue normale

Dix nourrissons sont nés à terme et sans signe d’effet indésirable fœtal (issue normale).5

Un de ces dix nourrissons à terme :

  • est né d’une femme souffrant de diabète gestationnel,

  • est né à 37 semaines, et

  • a présenté une hypoglycémie post-partum qui s’est résolue sans autre complication.5

Naissance prématurée

Deux grossesses se sont terminées par une naissance prématurée en raison d’une prééclampsie.5

Un nourrisson

  • est né par césarienne à 34 semaines et 5 jours de grossesse, et 

  • n’a présenté aucune complication.5  

L’hypertension de la mère a cessé après l’accouchement.5

Le deuxième nourrisson

  • est né par césarienne à 31 semaines de grossesse,

  • a été traité en service de néonatologie,

  • a présenté une évolution sans complications, et

  • a quitté l’hôpital sans effets à long terme évidents et sans traitements en cours.5

La mère s’est rétablie sans complications.5

Avortement

Trois grossesses se sont achevées par un avortement, dont

  • un avortement spontané qui a eu lieu immédiatement après que la patiente a été agressée dans le cadre d’une dispute conjugale,

  • une patiente pour laquelle l’âge maternel était avancé (41 ans), et

  • une rétention fœtale, probablement un œuf clair, chez une patiente présentant des antécédents de tabagisme et deux échecs de grossesse antérieurs.5

Autres

Cinq patientes ont été perdues de vue et une grossesse a été interrompue de manière volontaire.5

Tableau 1. Résumé des grossesses : mères incluses dans des essais cliniques portant sur la prévention de la migraine et exposées au galcanézumab pendant leur grossesse5

Issue

Nb d’événements (n)

Pourcentage (%) de l’exposition féminine totalea

Issue normale

10

0,46

Naissance prématurée

2

0,09

Avortement spontané (n = 2) ; rétention foetale (n = 1)

3

0,14

Interruption volontaire

1

0,05

Perdues de vue

5

0,23

Exposition globale via la mère

21

0,96%

Abréviation : n = nombre de patients dans chaque catégorie spécifique

a Exposition féminine totale = 2 183.

Exposition paternelle au galcanézumab dans les essais portant sur la prévention de la migraine

Deux partenaires de patients de sexe masculin exposés au galcanézumab dans le cadre de leur participation à une étude ont débuté une grossesse (Tableau 2).5

Sur les deux grossesses,

  • une a été menée à terme et a conduit à la naissance d’un nourrisson présentant une ankyloglossie congénitale. Au cours de la grossesse, la mère a présenté une hypertension gestationnelle (aucun traitement administré), une insertion marginale du cordon (sans problème à l’accouchement) ainsi qu’un épisode de syncope vasovagale sans traitement ni séquelles résiduelles.

  • la deuxième a été menée à terme avec une issue normale.5

Tableau 2. Résumé des grossesses : exposition fœtale au cours des essais portant sur la prévention de la migraine par l’intermédiaire des pères exposés au galcanézumab 5

Issue

Nb d’événements (n)

Issue normale

1

Exposition via le père (nourrisson souffrant d’ankyloglossie)a

1

Naissance prématurée

0

Avortement spontané (n = 0) ; fausse-couche de la partenaire (n = 0)

0

Interruption volontaire

0

Perdus de vue

0

Issue en attente

0

Exposition globale via le père

2

Abréviation : n = nombre de patients dans chaque catégorie spécifique.

a Exposition féminine totale = 2 183.

Allaitement

On ne dispose d’aucune donnée concernant

  • la présence du galcanézumab dans le lait maternel,

  • les effets sur le nourrisson allaité, ou

  • les effets sur la production de lait.5

Planifier une grossesse

Effet sur la fertilité (données pré-cliniques)

Dans la mesure où les patients en âge de procréer devaient impérativement utiliser une méthode de contraception pendant les études, on ne dispose d’aucune donnée adéquate relative à l’effet sur la fertilité de l’utilisation de galcanézumab chez l’être humain.5

Le galcanézumab a été administré à des rats par injections sous-cutanées à des doses allant jusqu’à 250 mg/kg (exposition environ 4 à 18 fois supérieures à l’exposition au cours des essais cliniques chez l’homme à une dose de 300 mg). Aucun effet indésirable n’a été observé sur les paramètres de fertilité tels que :

  • les organes reproducteurs

  • les cycles menstruels

  • les analyses de sperme ou

  • l’accouplement et la fertilité.5

Effet sur le fœtus

Des études sur le développement embryo-fœtal ont été conduites chez le rat et le lapin à des expositions supérieures à celles atteintes en clinique. Elles n'ont pas mis en évidence de dommage sur le développement du foetus.6

Dans les portées de rats exposées au galcanézumab in utero et au cours de l'allaitement à des doses supérieures à celles atteintes en clinique, il n'y a pas eu d'effet sur : 

  • la survie

  • la croissance

  • la maturation sexuelle

  • le comportement ou 

  • la reproduction.6

Période de Wash-out

Aucunes données ne sont disponibles sur lesquelles se baser pour établir une recommandation autour de la nécessité d'une période de wash-out pour les patientes traitées par galcanézumab et qui prévoient de tomber enceinte.

Le galcanézumab est un anticorps monoclonal IgG4. Il serait décomposé en petits peptides et en acides aminés via des voies cataboliques, similaires à celles des IgG endogènes.1,7

La demi-vie de galcanézumab est de 27 jours.1,7

Les médecins doivent utiliser leur jugement clinique pour déterminer l’approche la plus appropriée dans la mise en route d’un traitement par galcanézumab et ayant un projet de grossesse.

Notifications spontanées post-marketing 

En date du 7 septembre 2020, le terme MedDRA d'exposition maternelle au cours de la grossesse a été rarement notifié dans la base de données internationale de pharmacovigilance interne à Eli Lilly. Rarement notifié est défini comme un effet indésirable rapporté à un taux estimé compris entre >=0.01% et <0.1% selon le système de notification.5

L'exposition au cours de la grossesse, l'exposition fœtale au cours de la grossesse, l'exposition maternelle avant la grossesse, l'exposition maternelle au cours de l'allaitement, ou l'exposition maternelle à une période non spécifiée, ainsi que l'exposition paternelle au cours de la grossesse ont été très rarement notifiés (<0.01%).5

Les données post-marketing ne représentent pas nécessairement la fréquence de survenue de l’EI dans la population traitée. Elles représentent le taux de notification d'un certain EI au laboratoire.  

Les notifications spontanées d'EI peuvent être très variables et elles ne sont pas des données cliniques contrôlées correctement sur lesquelles se baser pour déterminer si un médicament particulier est l'agent à l'origine d'un évènement.8

Ce taux de notification spontanée comporte également certaines limites : 

  • manque d'une population contrôle

  • sous-notifications ou biais de notifications et

  • information manquante ou incomplète concernant l'historique médical ou les traitements concomitants du patient.8

Notifications spontanées post-marketing issues de la base de données de pharmacovigilance de l'OMS

L'OMS a publié une analyse des grossesses reportées par des patientes recevant soit erenumab, galcanezumab ou fremanezumab jusqu'au 31 décembre 2019 après la mise sur le marché de ces traitements.9Les évènements classés dans la catégorie "grossesse et sujets néonataux" sont issus de la base de données de pharmacovigilance de l'OMS (VigiBase) sur les effets indésirables liés aux médicaments. Cette analyse a inclus 91 évènements dont 31 sont associés au galcanézumab parmi lesquels 28 correspondaient à des évènements liés à une exposition au médicament uniquement. Les 3 autres cas incluaient : 

  • 1 cas d'avortement spontané

  • 2 cas d'effets secondaires observés chez la mère. 

En se basant sur les données de VigiBase, l'analyse de l'OMS sur l'utilisation des anticorps anti-CGRP au cours de la grossesse et de l'allaitement n'a pas identifié : 

  • de toxicité maternelle spécifique

  • de problème de santé majeur à la naissance ou

  • d'augmentation du taux d'avortement spontané. 9

Registre de grossesse

Des informations concernant le registre de grossesse sous galcanézumab sont disponibles sur le lien suivant: http://www.encepp.eu/encepp/viewResource.htm?id=32855

Références

1. Emgality [résumé des caractéristiques du produit]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

2. Stauffer VL, Dodick DW, Zhang Q, et al. Evaluation of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: the EVOLVE-1 randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2018;75(9):1080-1088. http://dx.doi.org/10.1001/jamaneurol.2018.1212

3. Skljarevski V, Matharu M, Millen BA, et al. Efficacy and safety of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: results of the EVOLVE-2 phase 3 randomized controlled clinical trial. Cephalalgia. 2018;38(8):1442-1454. http://dx.doi.org/10.1177/0333102418779543

4. Detke HC, Goadsby PJ, Wang S, et al. Galcanezumab in chronic migraine: the randomized, double-blind, placebo-controlled REGAIN study. Neurology. 2018;91(24):e2211-e2221. http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000006640

5. Données internes, Eli Lilly and Company ou l’une de ses filiales.

6. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

7. Kielbasa W, Helton DL. A new era for migraine: pharmacokinetic and pharmacodynamic insights into monoclonal antibodies with a focus on galcanezumab, an anti-CGRP antibody. Cephalalgia. 2019;39(10):1284-1297. http://dx.doi.org/10.1177/0333102419840780

8. Goldman SA. Limitations and strengths of spontaneous reports data. Clin Ther. 1998;20(suppl 3):C40-C44. http://dx.doi.org/10.1016/S0149-2918(98)80007-6

9. Noseda R, Bedussi F, Gobbi C, et al. Safety profile of erenumab, galcanezumab and fremanezumab in pregnancy and lactation: analysis of the WHO pharmacovigilance database. Cephalalgia. Published online January 12, 2021. http://dx.doi.org/10.1177/0333102420983292

Glossaire

CGRP = calcitonin gene-related peptide

EI = effet indésirable

IgG = immunoglobuline G

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities

OMS = Organisation Mondiale de la Santé

revue le : 2020 M02 28


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