Résumé
Le
CGRP est un vasodilatateur microvasculaire puissant que l’on
retrouve dans tout l’organisme et qui joue un rôle
important dans de nombreux processus douloureux et inflammatoires.1
On
retrouve le CGRP dans tout le système trigéminovasculaire
et dans les régions cérébrales centrales
considérées comme importantes dans la pathogenèse
de la migraine.1
Des
concentrations sanguines élevées de CGRP ont été
associées à la crise de migraine.2
Le
galcanézumab est un anticorps monoclonal IgG4 humanisé
qui se lie au CGRP et empêche ainsi son activité
biologique.2
Le
galcanézumab se lie au CGRP avec une forte affinité (KD
= 31 pM) et avec une spécificité élevée
(> 10 000 fois vs peptides apparentés tels que
l’adrénomédulline, l’amyline, la
calcitonine et l’intermédine).2
Le
rôle du CGRP dans la migraine
Le
CGRP est :
un
peptide de 37 acides aminés que l’on retrouve
fréquemment dans le système nerveux central et le
système nerveux périphérique, et
considéré
comme un vasodilatateur microvasculaire puissant.1,3,4
Sa
puissance est environ
10
fois supérieure à celle des prostaglandines les plus
puissantes, et
10
à 100 fois supérieure à celle de
l’acétylcholine et du neuropeptide substance P.1
Le
neuropeptide CGRP dispose d’un large éventail d’actions
physiologiques couvrant notamment les processus de régulation
cardiovasculaire et certaines affections incluant, sans pour autant
s’y limiter, l’inflammation neurogène, la douleur
et la migraine. On pense que la pathogenèse de la migraine est
associée à l’activation du système
trigéminovasculaire. On observe une distribution du CGRP dans
tout ce système ainsi que sa libération par les
ganglions nerveux trigéminaux lors de l’activation.1
Les
résultats de plusieurs études expérimentales et
cliniques ont souligné le rôle du CGRP dans la migraine,
notamment
une
augmentation de la concentration sanguine en CGRP dans la veine
jugulaire au cours des crises migraineuses spontanées,
le
déclenchement d’une crise migraineuse par une
perfusion IV de CGRP humain recombinant chez les patients
souffrant de migraine,
l’inhibition
de concentrations sériques élevées en CGRP par
un traitement par triptan, et
le
soulagement efficace des céphalées migraineuses aiguës
par des petites molécules antagonistes du récepteur
du CGRP dans des essais en double aveugle, randomisés et
contrôlés versus placebo.5
Le
neuropeptide CGRP existe sous deux formes : le CGRP-α
et le CGRP-β. La forme CGRP-α est principalement
associée aux neurones sensitifs et on pense qu’elle joue
un rôle central dans la pathogenèse des céphalées
migraineuses.1,4,6
Mécanisme
d'action du galcanézumab
Le
galcanézumab est un anticorps monoclonal IgG4 humanisé
qui
Le
galcanézumab se lie au CGRP avec
une
forte affinité (KD = 31 pM),
et
une
spécificité élevée (> 10 000 fois
supérieure à celle observée pour les peptides
apparentés que sont l’adrénomédulline,
l’amyline, la calcitonine et l’intermédine).2
Lors
de l’administration de galcanézumab, le postulat est que
le
CGRP se lie au galcanézumab, et
la
quantité de CGRP libre disponible pour une interaction avec
les récepteurs du CGRP est réduite.7
On
s’attend à ce que le CGRP lié au galcanézumab
prenne les caractéristiques du galcanézumab en ce qui
concerne la répartition, ce qui entraîne
une
clairance plus faible que celle du CGRP libre, et
une
augmentation de la concentration totale en CGRP lors de
l’administration de galcanézumab.7
Dans
les études de phase 3 en double aveugle, contrôlées
versus placebo et portant sur la prévention de la
migraine,8-10
les concentrations totales en CGRP ont augmenté après
l’administration de galcanézumab versus placebo chez les
patients souffrant de migraine épisodique ou chronique. Cela
indiquait que l’anticorps
se
liait au CGRP, et
ralentissait
la clairance du CGRP lié à l’anticorps.7,11
La
liaison du galcanézumab au CGRP est lentement réversible
sur la base de la constante de dissociation pour l’interaction
CGRP/galcanézumab déterminée de manière
expérimentale. Cependant, tout CGRP libéré est
susceptible de se lier rapidement au même anticorps ou à
un anticorps différent sur la base de la constante
d’association rapide pour la liaison.3
Le
galcanézumab étant une macromolécule, il ne
franchit pas sensiblement la barrière hémato-encéphalique.
Par conséquent, on pense qu’il agit de manière
périphérique dans des structures impliquées dans
la pathogenèse de la migraine, notamment dans le ganglion
trigéminal.6,12,13
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Glossaire
CGRP = peptide
lié au gène de la calcitonine
IgG
= immunoglobuline G
IgG4 = immunoglobuline G
(sous-classe) 4
IV =
intraveineux
Kd = constante
de dissociation