Emgality® (galcanézumab)

L'ensemble des documents de référence pour Emgality (le résumé des caractéristiques du produit (RCP), la notice, l’ensemble des avis de transparence et, le cas échéant, les manuels d'utilisation ou la Fiche d’information thérapeutique) est disponible et consultable en ligne

Ces éléments d’information sont fournis en réponse à votre question d’information médicale et peuvent contenir des données ne faisant pas partie des indications validées dans nos autorisations de mise sur le marché. Pour une information complète, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit.

Emgality® (galcanézumab): mécanisme d'action dans la prévention de la migraine

Le galcanézumab est un anticorps monoclonal IgG4 humanisé qui se lie au CGRP et empêche son activité biologique sans bloquer le récepteur au CGRP.

Résumé

Le CGRP est un vasodilatateur microvasculaire puissant que l’on retrouve dans tout l’organisme et qui joue un rôle important dans de nombreux processus douloureux et inflammatoires.1

On retrouve le CGRP dans tout le système trigéminovasculaire et dans les régions cérébrales centrales considérées comme importantes dans la pathogenèse de la migraine.1

Des concentrations sanguines élevées de CGRP ont été associées à la crise de migraine.2

Le galcanézumab est un anticorps monoclonal IgG4 humanisé qui se lie au CGRP et empêche ainsi son activité biologique.2

Le galcanézumab se lie au CGRP avec une forte affinité (KD = 31 pM) et avec une spécificité élevée (> 10 000 fois vs peptides apparentés tels que l’adrénomédulline, l’amyline, la calcitonine et l’intermédine).2

Le rôle du CGRP dans la migraine

Le CGRP est :

  • un peptide de 37 acides aminés que l’on retrouve fréquemment dans le système nerveux central et le système nerveux périphérique, et

  • considéré comme un vasodilatateur microvasculaire puissant.1,3,4

Sa puissance est environ

  • 10 fois supérieure à celle des prostaglandines les plus puissantes, et

  • 10 à 100 fois supérieure à celle de l’acétylcholine et du neuropeptide substance P.1

Le neuropeptide CGRP dispose d’un large éventail d’actions physiologiques couvrant notamment les processus de régulation cardiovasculaire et certaines affections incluant, sans pour autant s’y limiter, l’inflammation neurogène, la douleur et la migraine. On pense que la pathogenèse de la migraine est associée à l’activation du système trigéminovasculaire. On observe une distribution du CGRP dans tout ce système ainsi que sa libération par les ganglions nerveux trigéminaux lors de l’activation.1

Les résultats de plusieurs études expérimentales et cliniques ont souligné le rôle du CGRP dans la migraine, notamment

  • une augmentation de la concentration sanguine en CGRP dans la veine jugulaire au cours des crises migraineuses spontanées,

  • le déclenchement d’une crise migraineuse par une perfusion IV de CGRP humain recombinant chez les patients souffrant de migraine,

  • l’inhibition de concentrations sériques élevées en CGRP par un traitement par triptan, et

  • le soulagement efficace des céphalées migraineuses aiguës par des petites molécules  antagonistes du récepteur du CGRP dans des essais en double aveugle, randomisés et contrôlés versus placebo.5

Le neuropeptide CGRP existe sous deux formes : le CGRP-α et le CGRP-β. La forme CGRP-α est principalement associée aux neurones sensitifs et on pense qu’elle joue un rôle central dans la pathogenèse des céphalées migraineuses.1,4,6

Mécanisme d'action du galcanézumab

Le galcanézumab est un anticorps monoclonal IgG4 humanisé qui

  • se lie au CGRP, et

  • empêche ainsi son activité biologique.2

Le galcanézumab se lie au CGRP avec

  • une forte affinité (KD = 31 pM), et

  • une spécificité élevée (> 10 000 fois supérieure à celle observée pour les peptides apparentés que sont l’adrénomédulline, l’amyline, la calcitonine et l’intermédine).2

Lors de l’administration de galcanézumab, le postulat est que

  • le CGRP se lie au galcanézumab, et

  • la quantité de CGRP libre disponible pour une interaction avec les récepteurs du CGRP est réduite.7

 

On s’attend à ce que le CGRP lié au galcanézumab prenne les caractéristiques du galcanézumab en ce qui concerne la répartition, ce qui entraîne

  • une clairance plus faible que celle du CGRP libre, et

  • une augmentation de la concentration totale en CGRP lors de l’administration de galcanézumab.7

Dans les études de phase 3 en double aveugle, contrôlées versus placebo et portant sur la prévention de la migraine,8-10 les concentrations totales en CGRP ont augmenté après l’administration de galcanézumab versus placebo chez les patients souffrant de migraine épisodique ou chronique. Cela indiquait que l’anticorps

  • se liait au CGRP, et

  • ralentissait la clairance du CGRP lié à l’anticorps.7,11

La liaison du galcanézumab au CGRP est lentement réversible sur la base de la constante de dissociation pour l’interaction CGRP/galcanézumab déterminée de manière expérimentale. Cependant, tout CGRP libéré est susceptible de se lier rapidement au même anticorps ou à un anticorps différent sur la base de la constante d’association rapide pour la liaison.3

Le galcanézumab étant une macromolécule, il ne franchit pas sensiblement la barrière hémato-encéphalique. Par conséquent, on pense qu’il agit de manière périphérique dans des structures impliquées dans la pathogenèse de la migraine, notamment dans le ganglion trigéminal.6,12,13

Références

1. Russell FA, King R, Smillie SJ, et al. Calcitonin gene-related peptide: physiology and pathophysiology. Physiol Rev. 2014;94(4):1099-1142. http://dx.doi.org/10.1152/physrev.00034.2013

2. Emgality [résumé des caractéristiques du produit]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

3. Benschop RJ, Collins EC, Darling RJ, et al. Development of a novel antibody to calcitonin gene-related peptide for the treatment of osteoarthritis-related pain. Osteoarthritis Cartilage. 2014;22(4):578-585. http://dx.doi.org/10.1016/j.joca.2014.01.009

4. Conner DL, Hay SG, Howitt K, et al. Interaction of calcitonin-gene-related peptide with its receptors. Biochem Soc Trans. 2002;30(4):451-455. http://dx.doi.org/10.1042/bst0300451

5. Dodick DW, Goadsby PJ, Spierings ELH, et al. Safety and efficacy of LY2951742, a monoclonal antibody to calcitonin gene-related peptide, for the prevention of migraine: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet Neurol. 2014;13(9):885-892. http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(14)70128-0

6. Giamberardino MA, Affaitati G, Curto M, et al. Anti-CGRP monoclonal antibodies in migraine: current perspectives. Intern Emerg Med. 2016;11(8):1045-1057. http://dx.doi.org/10.1007/s11739-016-1489-4

7. Données internes, Eli Lilly and Company ou l’une de ses filiales.

8. Stauffer VL, Dodick DW, Zhang Q, et al. Evaluation of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: the EVOLVE-1 randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2018;75(9):1080-1088. http://dx.doi.org/10.1001/jamaneurol.2018.1212

9. Skljarevski V, Matharu M, Millen BA, et al. Efficacy and safety of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: results of the EVOLVE-2 phase 3 randomized controlled clinical trial. Cephalalgia. 2018;38(8):1442-1454. http://dx.doi.org/10.1177/0333102418779543

10. Detke HC, Goadsby PJ, Wang S, et al. Galcanezumab in chronic migraine: the randomized, double-blind, placebo-controlled REGAIN study. Neurology. 2018;91(24):e2211-e2221. http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000006640

11. Kielbasa W. Assessment of pharmacokinetics, target engagement and immunogenicity in patients with migraine administered galcanezumab, and anti-CGRP antibody. Poster presented at: 60th Annual Meeting of the American Headache Society (AHS): June 28 - July 1, 2018; San Francisco, CA.

12. Nakano M, Uenaka K, Kielbasa W, et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of LY2951742 (galcanezumab), a monoclonal antibody to calcitonin gene-related peptide, in healthy Japanese and Caucasian subjects. Poster presented at: the International Association of the Study of Pain (IASP)-World Congress on Pain Annual Meeting; September 26-30, 2016; Yokohama, Japan.

13. Johnson K, Johnson MP, Ellis B, et al. Peripheral and central distribution of the CGRP neutralizing antibody [125I]-LY2951742 in male rats [abstract]. Headache. 2016;56(suppl 1):67:PS41. http://dx.doi.org/10.1111/head.12832

Glossaire

CGRP = peptide lié au gène de la calcitonine

IgG = immunoglobuline G

IgG4 = immunoglobuline G (sous-classe) 4

IV = intraveineux

Kd = constante de dissociation

revue le : 2019 M02 18


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