Emgality® (galcanézumab)

L'ensemble des documents de référence pour Emgality (le résumé des caractéristiques du produit (RCP), la notice, l’ensemble des avis de transparence et, le cas échéant, les manuels d'utilisation ou la Fiche d’information thérapeutique) est disponible et consultable en ligne

Ces éléments d’information sont fournis en réponse à votre question d’information médicale et peuvent contenir des données ne faisant pas partie des indications validées dans nos autorisations de mise sur le marché. Pour une information complète, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit.

Emgality® (galcanézumab): Immunogénicité

Il n’a été constaté aucune preuve que l’immunogénicité affecte les événements d’hypersensibilité, les événements indésirables liés au site d’injection ou les profils pharmacocinétique et d’efficacité du galcanézumab.

Informations issues du résumé des caractéristiques du produit

Dans les études cliniques, l’incidence du développement d’anticorps anti-galcanézumab pendant la phase de traitement en double aveugle était de 4,8 % parmi les patients recevant une injection de galcanézumab par mois (tous sauf un avaient une activité neutralisante in vitro). Après 12 mois de traitement, jusqu’à 12,5 % des patients traités par le galcanézumab ont développé des anticorps antigalcanézumab à des titres faibles et ont présenté une activité neutralisante in vitro dans la majorité des cas. Toutefois, la présence d’anticorps anti-galcanézumab n’a pas eu d’incidence sur la pharmacocinétique, l’efficacité ou la sécurité d’emploi du galcanézumab.1

Le galcanézumab est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients (L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, polysorbate 80, chlorure de sodium, eau pour préparations injectables).1

Immunogénicité dans les études de Phase 3

Le galcanézumab est un anticorps monoclonal IgG4 humanisé. En raison de la possibilité d’une réponse immunogène associée à tout anticorps monoclonal, les patients de toutes les études cliniques portant sur le galcanézumab ont subi des tests de dépistage des anticorps anti-médicament (ADA). Une évaluation intégrée de l’immunogénicité a été réalisée afin d’évaluer toute corrélation cliniquement pertinente potentielle avec l’immunogénicité.2

L'évaluation intégrée3 inclut : 

  • les études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo EVOLVE-1, EVOLVE-2, et REGAIN4-6 et

  • l'étude en ouvert CGAJ.7

Plus de détails sur les essais cliniques dans la section Annexes - Présentation du programme de phase 3 de prévention de la migraine.

Incidence des anticorps anti-médicament (ADA) à l’inclusion, des ADA apparus sous traitement et des anticorps neutralisant

Il était considéré que les patients développaient des ADA apparus sous traitement (AT) si

  • aucun ADA n’était présent à l’inclusion et les patients présentaient au moins un échantillon post-inclusion avec des ADA détectés à un titre ≥ 1:20, ou

  • des ADA étaient présents à l’inclusion et les patients présentaient au moins un échantillon post-inclusion avec des ADA détectés à un titre au moins 4 fois supérieur au titre à l’inclusion.2

Dans les études en double aveugle et contrôlées versus placebo (études EVOLVE-1, EVOLVE-2 et REGAIN), jusqu’à 9,4 % des patients traités par galcanézumab ont développé des ADA AT. Dans l’étude en ouvert de 12 mois CGAJ, jusqu’à 12,4 % des patients traités par galcanézumab ont développé des ADA AT au cours de la phase de traitement.2

La majorité des patients qui ont développé des ADA AT avec le traitement par galcanézumab ne présentaient pas d’ADA préexistants.2

Pour de plus amples informations, voir le Tableau 1.

Tableau 1. Résultats concernant les anticorps anti-médicament et les anticorps neutralisants dans les études de Phase 3 portant sur le galcanézumab 2

 

PBO
n (%)

GMB 120 mg
n (%)

GMB 240 mg
n (%)

GMB groupé
n (%)

REGAIN

Sujets évaluablesa

535

264

272

536

ADA présents à l’inclusion

33 (6,2)

22 (8,3)

27 (9,9)

49 (9,1)

     NAb présents

26 (4,9)

15 (5,7)

18 (6,6)

33 (6,2)

ADA AT+b

8 (1,5)

7 (2,7)

7 (2,6)

14 (2,6)

     NAb présents c

3 (0,6)

6 (2,3)d

4 (1,5)

10 (1,9)

EVOLVE-1

Sujets évaluablese

422

202

213

415

ADA présents à l’inclusion

25 (5,9)

18 (8,9)

23 (10,8)

41 (9,9)

     NAb présents

11 (2,6)

10 (5,0)

17 (8,0)

27 (6,5)

ADA AT+b

7 (1,7)

9 (4,5)

11 (5,2)d

20 (4,8)d

     NAb présents c

6 (1,4)

9 (4,5)

11 (5,2)d

20 (4,8)d

EVOLVE-2

Sujets évaluablese

443

223

214

437

ADA présents à l’inclusion

37 (8,4)

18 (8,1)

24 (11,2)

42 (9,6)

     NAb présents

19 (4,3)

10 (4,5)

13 (6,1)

23 (5,3)

ADA AT+b

2 (0,5)

21 (9,4)f

11 (5,1)f

32 (7,3)f

     NAb présents c

1 (0,2)

21 (9,4)f

9 (4,2)f

30 (6,9)f

Étude CGAJ

Sujets évaluablesg

---

129

137

266

ADA présents à l’inclusion

---

8 (6,2)

12 (8.8)

20 (7,5)

     NAb présents

---

8 (6,2)

6 (4.4)

14 (5,3)

ADA AT+b

---

16 (12,4)

10 (7.3)

26 (9,8)

     NAb présents c

---

16 (12,4)

10 (7.3)

26 (9,8)

Abréviations : ADA = anticorps anti-médicament ; AT = apparu sous traitement ;  GMB = galcanézumab ; NAb = anticorps neutralisant ; PBO = placebo

a au cours de la phase de traitement en double aveugle de 3 mois.

b définis comme des patients sans ADA présents à l’inclusion et avec au moins un échantillon post-inclusion avec des ADA détectés à un titre ≥ 1:20, ou des patients avec des ADA présents à l’inclusion et avec au moins un échantillon post-inclusion avec un titre des ADA au moins 4 fois supérieur au titre à l’inclusion.

c au cours de la période de traitement, les NAb présents renvoient aux patients qui étaient ADA+ AT et ont présenté des NAb détectés au moins une fois. Les analyses ont été réalisées sur les patients évaluables pour les ADA AT dans la population de sécurité utilisant la dose usuelle.

d p<0,05 vs placebo.

e au cours de la phase de traitement en double aveugle de 6 mois.

f p<0,001 vs placebo.

g au cours de la phase de traitement en ouvert de 12 mois.

Remarque : la dose recommandée est de 120 mg de galcanézumab en injection sous-cutanée une fois par mois, avec une dose de charge de 240 mg en dose initiale.1 Les résultats pour une dose d’entretien de 240 mg de galcanézumab une fois par mois sont également décrits ici. Même si cette dose a été testée dans les études pivots, elle n’a pas été autorisée et n’est donc pas recommandée.

Titres des ADA au fil du temps

Dans toutes les études, la majorité des patients qui ont développé des ADA AT avec le traitement par galcanézumab

  • avaient un titre ADA+ AT détecté à l’occasion d’une seule évaluation au cours de la phase de traitement, et

  • avaient des titres post-inclusion maximaux ≤ 1:160, qui ont diminué au fil du temps (de nombreux patients ne présentaient plus de titres des ADA  AT lors de leur dernière évaluation de la période de traitement).2

Au cours des 6 mois de traitement dans les études EVOLVE-1 et EVOLVE-2, 20,5% des patients ADA+ AT au début de l'étude n'étaient plus ADA+ AT au moment de l'évaluation finale.3

Dans les 12 mois de l'étude ouverte CGAJ, Il y avait une plus grande proportion de patients ADA+ AT (46,2%) qui ont vu le titre de l'anticorps diminué au cours du temps et 38,5% n'avait plus d'ADA au moment de l'évaluation finale.

Effet des ADA sur la PK du galcanézumab et sur la liaison à son ligand

Les ADA n’avaient pas d’effet notable sur :

  • la PK du galcanézumab, ni sur

  • la liaison du ligand CGRP au galcanézumab.2

Impact des ADA apparus sous traitement sur l’efficacité

L’étendue des variations du NJM par mois chez les patients qui ont développé des ADA AT était similaire à celle observée pour tous les patients traités par galcanézumab, quel que soit le statut en matière de ADA AT.2

Ces résultats semblent confirmer une absence d’impact cliniquement significatif de l’immunogénicité observée sur l’efficacité du galcanézumab.

Impact des ADA apparus sous traitement sur la sécurité

Aucun terme préférentiel n’a été signalé exclusivement par des patients ADA+ AT pour

  • les événements d’hypersensibilité, ou

  • les EI liés au site d’injection.2

Les critères pour une étude de cas reposaient sur l’OR et la valeur p selon le test de Cochran-Mantel-Haenszel qui comparait les proportions de patients ayant présenté au moins 1 terme préférentiel pour un événement d’hypersensibilité ou au moins 1 terme préférentiel lié aux sites d’injection entre les patients ADA+ AT et les patients ADA- AT, avec une stratification par étude.2 Les événements avec un OR > 2,0 ou une valeur p ≤ 0,05 remplissaient les critères pour une étude plus approfondie.

Pour les événements d’hypersensibilité ou les EI liés au site d’injection qui remplissaient les critères d’une étude de cas, aucune relation temporelle cohérente ni aucune relation réponse-titre n’ont été observées entre la présence de ADA AT et les événements2. Comme c’est le cas avec tout anticorps thérapeutique, le traitement par galcanézumab peut entraîner des ADA chez certains patients.2

Ces analyses issues du programme de Phase 3 portant sur la migraine caractérisent l’immunogénicité du traitement par galcanézumab chez des patients souffrant de migraine épisodique ou chronique et révèlent que l’immunogénicité n’a pas d’impact sur :

  • les événements d’hypersensibilité,

  • les EI liés au site d’injection,

  • les concentrations en galcanézumab,

  • les concentrations en CGRP, ou

  • le profil d’efficacité du galcanézumab.2

Indication thérapeutique

Le galcanézumab est indiqué dans la prophylaxie de la migraine chez l’adulte ayant au moins 4 jours de migraine par mois.1

La posologie recommandée est de 120 mg de galcanézumab en injection sous-cutanée une fois par mois, avec une dose de charge de 240 mg à l’initiation.1

Références

1. Emgality [résumé des caractéristiques du produit]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

2. Martinez JM, Garces S, Anglin G, et al. Immunogenicity findings from phase 3 galcanezumab trials in patients with episodic or chronic migraine. Poster presented at: 12th European Headache Federation Congress; September 28-30, 2018; Florence, Italy.

3. Martinez JM, Hindiyeh N, Anglin G, et al. Assessment of immunogenicity from galcanezumab phase 3 trials in patients with episodic or chronic migraine. Cephalalgia. 2020;40(9):978-989. https://doi.org/10.1177/0333102420920642

4. Stauffer VL, Dodick DW, Zhang Q, et al. Evaluation of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: the EVOLVE-1 randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2018;75(9):1080-1088. http://dx.doi.org/10.1001/jamaneurol.2018.1212

5. Skljarevski V, Matharu M, Millen BA, et al. Efficacy and safety of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: results of the EVOLVE-2 phase 3 randomized controlled clinical trial. Cephalalgia. 2018;38(8):1442-1454. http://dx.doi.org/10.1177/0333102418779543

6. Detke HC, Goadsby PJ, Wang S, et al. Galcanezumab in chronic migraine: the randomized, double-blind, placebo-controlled REGAIN study. Neurology. 2018;91(24):e2211-e2221. http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000006640

7. Camporeale A, Kudrow D, Sides R, et al. A phase 3, long-term, open-label safety study of galcanezumab in patients with migraine. BMC Neurol. 2018;18(1):188. http://dx.doi.org/10.1186/s12883-018-1193-2

Glossaire

ADA = anti-drug antibody (anticorps anti-médicament)

ADA AT = anticorps anti-médicament apparu sous traitement

EI = événement indésirable

CGRP = peptide lié au gène de la calcitonine

IgG4 = immunoglobuline G (sous-classe) 4

NJM = nombre de jours de migraine

NAb = neutralizing antibody (anticorps neutralisant)

OR = odds ratio

PK = pharmacocinétique

TP = terme préférentiel

Annexes - Présentation du programme de phase 3 de prévention de la migraine

EVOLVE-1, EVOLVE-2 et REGAIN

Le galcanézumab a été évalué dans des études de phase 3, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, menées auprès de patients adultes et portant sur la prévention de :

  • la migraine épisodique (EVOLVE-1 et EVOLVE-2),4,5 et

  • la migraine chronique (REGAIN).6

La durée de ces études était de :

  • 6 mois pour la prévention de la migraine épisodique,4,5 et

  • 3 mois pour la prévention de la migraine chronique, avec une phase d’extension en ouvert facultative de 9 mois.6 

Au début de la période de traitement en double aveugle, les patients ont été randomisés avec un rapport de 2:1:1 pour recevoir des injections sous-cutanées mensuelles de :

  • placebo,

  • galcanezumab à la dose de 120 mg avec une dose de charge de 240 mg, ou

  • galcanezumab à la dose de 240 mg.4-6 

Étude de sécurité en ouvert

Le galcanézumab a également été étudié dans une étude de sécurité de phase 3, en ouvert et d’une durée de 12 mois, portant sur la prévention de la migraine épisodique ou chronique.7

Dans cette étude, les patients ont été randomisés pour recevoir 12 injections sous-cutanées mensuelles de :

  • galcanézumab à la dose de 120 mg avec une dose de charge de 240 mg, ou

  • galcanézumab à la dose de 240 mg.7

revue le : 2020 M08 13


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