Emgality® (galcanézumab)

L'ensemble des documents de référence pour Emgality (le résumé des caractéristiques du produit (RCP), la notice, l’ensemble des avis de transparence et, le cas échéant, les manuels d'utilisation ou la Fiche d’information thérapeutique) est disponible et consultable en ligne

Ces éléments d’information sont fournis en réponse à votre question d’information médicale et peuvent contenir des données ne faisant pas partie des indications validées dans nos autorisations de mise sur le marché. Pour une information complète, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit.

Emgality® (galcanézumab): douleur au site d'injection

Les évènements indésirables liés au site d’injection étaient ceux les plus fréquemment signalés dans les études de phase 3. La plupart de ces évènements ont été d’intensité légère à modérée et n’ont pas conduit à un arrêt du traitement.

Informations sur les évènements liés au site d'injection

La douleur et les réactions au site d'injection des effets indésirables très fréquents du galcanézumab.

  • Une douleur au site d'injection a été rapportée par 10,1 % et 11,6 % des patients recevant respectivement 120 mg et 240 mg de galcanézumab.

  • Des réactions au site d'injection ont été signalées par 9,9 % et 14,5 % des patients recevant respectivement 120 mg et 240 mg de galcanézumab.1

La dose recommandée est de 120 mg de galcanézumab injectée par voie sous-cutanée une fois par mois, avec une dose de charge de 240 mg comme dose initiale.1 Veuillez noter que les résultats d'une dose d'entretien de 240 mg de galcanézumab une fois par mois sont également décrits ici. Même si cette dose a été testée dans des études pivots, elle n'a pas été approuvée et n'est donc pas recommandée.

En ce qui concerne les réactions au site d'injection, les termes les plus fréquemment rapportés (≥ 1 %) étaient :

  • Réaction au site d’injection,

  • Érythème au site d’injection

  • Prurit au site d'injection

  • Ecchymose au site d'injection

  • Gonflement au site d'injection.1

La majorité des évènements liés au site d'injection ont été légers à modérés et moins de 0,5 % des patients exposés au galcanézumab au cours des études de phase 3 ont arrêté le traitement en raison d'une réaction au site d'injection.1

La majorité des réactions au site d'injection ont été signalées en 1 jour et en moyenne résolues en 5 jours. Chez 86 % des patients ayant signalé une douleur au site d'injection, l'évènement s'est produit dans l'heure suivant l'injection et s'est résolu en moyenne en 1 jour.1

1% des patients exposés au galcanézumab au cours des études de phase 3 ont ressenti une douleur intense au site d'injection.1

Description de la série d'analyses

Les évènements indésirables (EI) liés au site d'injection ont été évalués dans des études de phase 3 sur le galcanézumab:

  • 2 études de prévention de la migraine épisodique de 6 mois, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo (EVOLVE-1 et EVOLVE-2)2,3

  • 1 étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, de 3 mois sur la prévention de la migraine chronique avec une phase d'extension en ouvert facultative de 9 mois (REGAIN)4 

  • 1 étude de prévention de la migraine de 3 mois, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, avec une phase d'extension en ouvert facultative de 3 mois chez des patients souffrant de migraine épisodique ou de migraine chronique et n’ayant pas tiré de bénéfices de 2 à 4 traitements prophylactiques antérieurs de la migraine (CONQUER)5,6

  • une étude de tolérance de 12 mois en ouvert chez des patients souffrant de migraine épisodique ou chronique (CGAJ).7

La dose recommandée est de 120 mg de galcanézumab injectée par voie sous-cutanée une fois par mois, avec une dose de charge de 240 mg comme dose initiale.1 Les résultats d'une dose d'entretien de 240 mg de galcanézumab une fois par mois sont également décrits ici. Même si cette dose a été testée dans des études pivots, elle n'a pas été approuvée et n'est donc pas recommandée.

De plus, les EI liés au site d'injection d'une étude de phase 2 de 6 mois en double aveugle et contrôlée par placebo chez des patients japonais atteints de migraine épisodique (étude CGAN) sont également résumés.8

La série d'analyses à long terme discutée ci-dessous comprend les patients traités par galcanézumab

  • de la phase d'extension en double aveugle et en ouvert de REGAIN (mois 0-12) et

  • de l'étude d'innocuité ouverte de 12 mois, CGAJ.9

Il y avait des différences dans le dispositif et la personne qui a administré les injections entre EVOLVE-1, EVOLVE-2, REGAIN, CONQUER, l'étude CGAJ et l'étude CGAN comme indiqué dans le Tableau 1.

Tableau 1. Type de dispositif et mode d’injection dans les études évaluant le galcanézumab en traitement prophylactique de la migraine

À l'étude...

Les patients ont reçu ...

des injections sous-cutanéesa ont été administrées...

Avec un volume de...

Par...

En utilisant le dispositif suivant...

EVOLVE-1, EVOLVE-2, REGAIN2-4,10

2 injections sous-cutanéesb

mensuellement

1 mlc

personnel du site d'investigation

seringue préremplie

CGAJ7,11

1 ou 2 injections sous-cutanéesd

mensuellement

1 mlc

auto-administratione

seringue préremplie ou auto-injecteurf

CONQUER4,6

1 ou 2 injections sous-cutanéesg

mensuellement

1 mlc

personnel du site d'investigation

seringue préremplie

CGAN8,10

1 ou 2 injections sous-cutanéesb

mensuellement

1 mlc

personnel du site d'investigation

seringue préremplie

a Les sites d'injection possibles comprenaient l'abdomen, la cuisse, le bras ou la fesse.

b EVOLVE-1, EVOLVE-2, REGAIN et CGAN : les patients ont reçu 2 injections de 1 ml chacune par voie sous-cutanée à chaque visite. Les patients ont reçu soit 120 mg de galcanézumab (2 injections de 120 mg de galcanézumab comme dose de charge lors de la première visite d'administration de dose, suivies d'une injection de 120 mg de galcanézumab et du placebo lors de chacune des visites ultérieures), 240 mg de galcanézumab (2 injections de 120 mg de galcanézumab) ou un placebo (2 injections de placebo).

c Chaque injection était de 1 ml.

d CGAJ : les patients randomisés pour recevoir la dose de 120 mg de galcanézumab ont reçu une dose de charge initiale de 240 mg (2 injections sous-cutanées de 120 mg chacune ; 1 ml chacune) et 1 injection de 120 mg lors de chaque visite d'administration de dose de dosage ultérieure. Les patients randomisés pour recevoir la dose de 240 mg de galcanézumab ont reçu 2 injections sous-cutanées de 120 mg à chaque visite d'administration de dose.

e Le personnel du site d'investigation a administré la première injection. L'administration auto / soignante a commencé à la deuxième visite d'injection après l'administration de la dose de charge par le personnel du site et l'examen des instructions d'utilisation pour l'auto-administration.

f Les patients sont passés de la seringue préremplie à l'auto-injecteur. Le changement de dispositif a commencé après que tous les patients aient terminé au moins le mois 9 de l'étude, et 179 patients de l'étude CGAJ ont reçu ≥ 1 dose de galcanézumab à l'aide de l'auto-injecteur. Les patients ont eu jusqu'à 3 mois d'exposition avec l'auto-injecteur.

g CONQUER : au début du traitement en double aveugle, les patients ont reçu soit 120 mg de galcanézumab (2 injections de 120 mg de galcanézumab comme dose de charge lors de la première visite d'administration de dose, suivies d'une injection de 120 mg de galcanézumab lors de toutes les visites d'administration de dose ultérieures), soit un placebo (2 injections de placebo lors de la première visite d'administration de dose, suivie d'une injection de placebo lors des visites d'administration de dose ultérieures). Au début du traitement en ouvert, tous les patients ont reçu 2 injections pour permettre une dose de charge de 240 mg de galcanézumab en aveugle au mois 3.Plus précisément, les patients randomisés pour recevoir un placebo pendant le traitement en double aveugle ont reçu une dose de charge de 240 mg de galcanézumab et les patients randomisés pour recevoir du galcanézumab pendant le traitement en double aveugle ont reçu 1 injection de 120 mg de galcanézumab et 1 injection de placebo.

Prévention de la Migraine : Signalements sous Traitement de Douleurs au site d’Injection

Incidence de la douleur au site d’injection

La douleur au site d’injection était l’EIST le plus fréquemment signalé dans :

  • les études EVOLVE-1, EVOLVE-2 et REGAIN, avec une incidence similaire entre les patients traités par galcanézumab (10,9 % pour les données groupées pour galcanézumab) et ceux traités par placebo (9,5 %) (Tableau 2) ;

  • l’échantillon d’analyse à long terme qui inclut l’étude en ouvert CGAJ et la phase de traitement en ouvert de l’étude REGAIN (8,1 % pour les données groupées pour galcanézumab ).9 

Pendant le traitement en double aveugle (Tableau 2), la douleur au site d’injection a été signalée par un pourcentage plus élevé de patients :

  • dans le groupe placebo (5,7%) par rapport au groupe galcanézumab (2,2%) dans l’étude CONQUER

  • dans les groupes de traitement par galcanézumab (6,1%-7%) par rapport au placebo (1,3%) dans l’étude CGAN.8,10

Au cours du traitement en ouvert dans CONQUER (patients ayant reçu jusqu'à 6 mois de traitement par galcanézumab), l'incidence de la douleur au site d'injection était de 4,4 %.10

Tableau 2. Résumé des EI liés au site d'injection pendant la période en double aveugle des études évaluant le galcanézumab dans la prévention de la migraine 6,8-10

 

Patients avec ≥ 1 EIST lié au site d'injection
n/N (%)

douleur au site d'injectiona
n/N (%)

EVOLVE-1, EVOLVE-2, REGAINb

PBO

183/1451 (12,6)

138/1451 (9,5)

GMB 120 mg

128/705 (18,2)c

71/705 (10,1)

GMB 240 mg

166/730 (22,7)cd

85/730 (11,6)

CONQUERe

PBO

23/230 (10,0)

13/230 (5,7)

GMB 120 mg

16/232 (6,9)

5/232 (2,2)

CGANf

PBO

13/230 (5,7)

3/230 (1,3)

GMB 120 mg

30/115 (26,1)c

7/115 (6,1)cg

GMB 240 mg

45/114 (39,5)h

8/114 (7,0)h

Abréviations : EI = événement indésirable ; GMB = galcanézumab ; MedDRA = Dictionnaire médical pour les Activités réglementées ; PBO = placebo ; EIST = événement indésirable survenu pendant le traitement.

a Terme préféré.

b Tous les EI répertoriés dans le dictionnaire médical MedDRA version 19.1 de « Réactions au site d'injection » ont été analysés.

c p<0,001 vs PBO.

d P = 0,033 vs GMB 120 mg.

e Les événements indésirables liés aux sites d'injection ont été définis en utilisant les termes du dictionnaire médical MedDRA version 22.0 de « Réactions au site d'injection ».

f Les événements indésirables liés aux sites d'injection ont été définis en utilisant les termes du dictionnaire médical MedDRA version 21.1 de « Réactions au site d'injection ».

g p<0,05 vs GMB 120 mg.

h p<0,05 vs PBO.

Evènements indésirables graves et arrêts du traitement

Aucun évènement de type douleur au site d’injection n’a été signalé en tant qu’EIG dans aucune étude, quelle qu’elle soit (EVOLVE-1, EVOLVE-2, REGAIN, CONQUER, CGAJ ou CGAN).7,9,10

Pendant le traitement en double aveugle dans les études EVOLVE-1, EVOLVE-2 et REGAIN, 1 patient traité par galcanézumab a arrêté le traitement en raison d’une douleur au site d’injection (intensité modérée).9

Il n’y a eu aucun arrêt du traitement en raison d’une douleur au site d’injection dans les études CONQUER et CGAN et pendant le traitement en ouvert dans l’analyse à long terme.10

Caractérisation de la douleur au site d’injection

La douleur au site d’injection pendant le traitement en double aveugle dans les études EVOLVE-1, EVOLVE-2 et REGAIN : 

  • a été signalée comme étant une « brûlure au site d’injection » dans 50 % des évènements ;

  • a le plus souvent été d’intensité légère à modérée ;

  • a commencé dans les 60 minutes suivant l’injection chez > 84 % des patients ;

  • s’est résolue en 1,4 jour en moyenne.9 

Le pourcentage de patients ayant signalé une douleur sévère au site d’injection dans les études EVOLVE-1, EVOLVE-2 et REGAIN était comparable chez l’ensemble des patients traités par galcanézumab et placebo (1,1 % et 1,2 % respectivement).9

Il n’y a eu aucun signalement de douleur sévère au site d’injection pendant le traitement en double aveugle dans les études CONQUER et CGAN. La plupart des évènements sont survenus pendant l’administration de l’injection et se sont résolus spontanément.8,10

  • Pendant le traitement en ouvert, des EIST sévères de type douleur au site d’injection sont également survenus principalement le jour de l’injection et ont été signalés par :

  • 4 patients (0,9 %) dans l’étude CONQUER ;

  • 5 patients (1,9 %) dans l’étude CGAJ.10

Aucun EIST sévère issu de la douleur au site d'injection n'a été signalé au cours du traitement en ouvert dans REGAIN.10

Réactions au site d’injection en fonction de la présence d'anticorps anti-médicament

Une analyse a posteriori des études EVOLVE-1, EVOLVE-2, REGAIN et CGAJ n’a mis en évidence aucun signe montrant que les EI liés au site d’injection étaient médiés par les anticorps anti-médicament apparus sous traitement chez les patients traités par galcanézumab. Il n’y a eu aucun EI lié au site d’injection particulier (douleur au site d’injection comprise) signalé exclusivement chez les patients positifs pour les anticorps anti-médicament apparus sous traitement.9,12

Signalements spontanés post-commercialisation

Jusqu’au 27 mars 2020, le terme MedDRA « douleur au site d’injection » a été peu fréquemment rapporté dans la base de données d’Eli Lilly and Company rassemblant les EI signalés de manière spontanée. « Peu fréquemment rapporté » est défini comme un EI qui a été rapporté à un taux estimé ≥ 0,1 % et < 1 % selon les informations du système de signalement.10

Les données post-commercialisation ne représentent pas nécessairement le taux de survenue d’un EI dans une population traitée, mais elles représentent un taux de signalement d’un EI particulier à la société. Le signalement spontané des EI peut être fortement variable et ne constitue pas une information clinique contrôlée de manière appropriée à partir de laquelle il est possible de déterminer s’il existe un lien de causalité entre un médicament donné et un évènement.13

L’utilisation du signalement spontané est limitée pour les raisons suivantes :

  • absence de population témoin ;

  • sous-signalement ou biais de signalement ;

  • données manquantes ou incomplètes concernant les antécédents médicaux ou les traitements concomitants.13

Prévention et prise en charge de la douleur au site d’injection

Les pratiques de sécurité pour les injections SC incluent les suivantes :

  • laisser le médicament à température ambiante pendant 30 minutes avant l’injection ;

  • se laver les mains ;

  • laver et sécher le site avant l’injection ;

  • effectuer une rotation des sites d’injection ;

  • ne pas réaliser d’injections dans des zones où la peau est sensible, contusionnée, rouge ou dure ; 

  • ne pas masser ni frotter le site après l’injection.14,15

Mesures de confort utilisées au niveau des sites d’injection pour minimiser l’impact des EI

Dans l’étude CONQUER, le personnel était encouragé à utiliser, si cela était nécessaire selon son jugement clinique, des mesures de confort, telles qu’une compresse froide, une poche de glace ou une crème anesthésique topique, sur le site d’injection avant ou après l’injection.10 

Le pourcentage de patients qui ont utilisé des mesures de confort avant ou après l’injection était faible et similaire entre les groupes de traitement pendant le traitement en double aveugle : Tableau 3. La mesure de confort la plus fréquemment utilisée était l’application d’une poche de glace.10

Tableau 3. Mesures de confort utilisées au niveau des sites d’injection pendant le traitement en double aveugle : CONQUER10

 

PBO
M
 = 916
n (%)

GMB 120 mg
M
 = 918
n (%)

Mesures de confort utilisées avant l’injection

12 (1,3)

15 (1,6)

Poche de glace

10 (1,1)

15 (1,6)

Compresse froide

2 (0,2)

0 (0,0)

Crème anesthésique ou analgésique topique

0 (0,0)

0 (0,0)

Mesures de confort utilisées après l’injection

23 (2,5)

29 (3,2)

Poche de glace

19 (2,1)

27 (2,9)

Compresse froide

4 (0,4)

2 (0,2)

Crème anesthésique ou analgésique topique

0 (0,0)

0 (0,0)

Abréviations : GMB = galcanézumab ; M = nombre d’injections utilisées pour la population d’analyse ; PBO = placebo.

Bien que la prise en charge des EI liés au site d’injection n’ait pas été décrite dans les protocoles des études de phase 3 (EVOLVE-1, EVOLVE-2, REGAIN, CGAJ pour la prévention de la migraine ou CGAL et CGAM pour l’algie vasculaire de la face), la prémédication n’était pas interdite.10

L’utilisation de traitements concomitants tels que le paracétamol et les AINS était autorisée. D’autres médicaments concomitants, tels que les stéroïdes topiques et les antihistaminiques topiques ou oraux, n’étaient pas interdits. L’utilisation de stéroïdes oraux était interdite.10

La prise en charge des EI liés au site d’injection dans les études EVOLVE-1, EVOLVE-2, REGAIN, CGAJ, CGAL et CGAM était laissée à la discrétion des investigateurs.10 La décision de prémédiquer un patient avant l’injection de galcanézumab doit être laissée à la discrétion du médecin prescripteur.

Facteurs de douleur et d'évènements indésirables au site d'injection

La douleur au site d'injection et les EI après l'injection sous-cutanée peuvent varier en fonction des facteurs liés au patient, des propriétés du composé et de la dynamique cellulaire au site d'injection.9,16 Ci-dessous vous trouverez quelques exemples de facteurs.

  • vitesse d'injection (douleur au site d'injection avec des injections rapides)

  • différences entre les patients dans la tolérance à la douleur

  • température de la formulation (devrait idéalement être proche de la température corporelle)

  • type de dispositif injectable (seringue préremplie ou auto-injecteur)

  • volume d'injection (devrait idéalement être ≤ 3 ml)

  • pH physiologique et

  • excipients.9

Dans EVOLVE-1, EVOLVE-2 et REGAIN, les patients traités par placebo et galcanézumab ont eu une incidence similaire de douleur au site d'injection lors d'une exposition à court terme. Cette incidence similaire peut s’expliquer par des facteurs liés à la formulation, comme par exemple:

  • un pH non physiologique inférieur à 7 (le pH du galcanézumab est de 5,3 - 6,3) et

  • la présence de polysorbate 80.9

Les autres excipients inactifs de la formulation de galcanézumab comprennent la L-histidine, le chlorhydrate d'histidine monohydraté et le chlorure de sodium.9

Indication thérapeutique

Emgality est indiqué dans la prophylaxie de la migraine chez l’adulte ayant au moins 4 jours de migraine par mois.1

La posologie recommandée est de 120 mg de galcanézumab en injection sous-cutanée une fois par mois, avec une dose de charge de 240 mg à l’initiation.1

Références

1. Emgality [résumé des caractéristiques du produit]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

2. Stauffer VL, Dodick DW, Zhang Q, et al. Evaluation of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: the EVOLVE-1 randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2018;75(9):1080-1088. http://dx.doi.org/10.1001/jamaneurol.2018.1212

3. Skljarevski V, Matharu M, Millen BA, et al. Efficacy and safety of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: results of the EVOLVE-2 phase 3 randomized controlled clinical trial. Cephalalgia. 2018;38(8):1442-1454. http://dx.doi.org/10.1177/0333102418779543

4. Detke HC, Goadsby PJ, Wang S, et al. Galcanezumab in chronic migraine: the randomized, double-blind, placebo-controlled REGAIN study. Neurology. 2018;91(24):e2211-e2221. http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000006640

5. Detke HC, Reuter U, Lucas C, et al. Galcanezumab in patients with treatment-resistant migraine: results from the open-label phase of the CONQUER phase 3 trial. Poster presented at: 14th European Headache Federation (EHF Virtual); June 29-July 2, 2020.

6. Mulleners WM, Kim BK, Láinez MJA, et al. Safety and efficacy of galcanezumab in patients for whom previous migraine preventive medication from two to four categories had failed (CONQUER): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b trial. Lancet Neurol. 2020;19(10):814-825. http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30279-9

7. Camporeale A, Kudrow D, Sides R, et al. A phase 3, long-term, open-label safety study of galcanezumab in patients with migraine. BMC Neurol. 2018;18(1):188. http://dx.doi.org/10.1186/s12883-018-1193-2

8. Sakai F, Ozeki A, Skljarevski V. Efficacy and safety of galcanezumab for prevention of migraine headache in Japanese patients with episodic migraine: a phase 2 randomized controlled clinical trial. Cephalalgia Rep. 2020;3:251581632093257. http://dx.doi.org/10.1177/2515816320932573

9. Stauffer VL, Wang S, Bonner J, et al. Evaluation of injection-site-related adverse events with galcanezumab: a post hoc analysis of phase 3 studies in participants with migraine. BMC Neurol. 2020;20(1):194. https://doi.org/10.1186/s12883-020-01775-4

10. Données Internes. Eli Lilly and Company et/ou l’une de ses filiales

11. Stauffer VL, Sides R, Lanteri-Minet M, et al. Comparison between prefilled syringe and autoinjector devices on patient-reported experiences and pharmacokinetics in galcanezumab studies. Patient Prefer Adherence. 2018;12:1785-1795. http://dx.doi.org/10.2147/ppa.s170636

12. Martinez JM, Hindiyeh N, Anglin G, et al. Assessment of immunogenicity from galcanezumab phase 3 trials in patients with episodic or chronic migraine. Cephalalgia. 2020;40(9):978-989. https://doi.org/10.1177/0333102420920642

13. Goldman SA. Limitations and strengths of spontaneous reports data. Clin Ther. 1998;20(suppl 3):C40-C44. http://dx.doi.org/10.1016/S0149-2918(98)80007-6

14. Ogston-Tuck S. Subcutaneous injection technique: an evidence-based approach. Nurs Stand. 2014;29(3):53-58. http://dx.doi.org/10.7748/ns.29.3.53.e9183

15. Emgality [package insert]. Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; 2019.

16. Workman B. Safe injection techniques. Nurs Stand. 1999;13(39):47-53. https://doi.org/10.7748/ns1999.06.13.39.47.c2623

Glossaire

AINS = anti-inflammatoire non stéroïdien

EI = évènement indésirable

EIST = évènement indésirable survenant sous traitement

EIG = évènement indésirable grave

SC = sous-cutané

TIAE = taux d’incidence ajusté sur l’exposition

revue le : 2020 M11 12


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