Informations
sur les évènements liés au site d'injection
La
douleur et les réactions au site d'injection des effets
indésirables très fréquents du galcanézumab.
Une
douleur au site d'injection a été rapportée par
10,1 % et 11,6 % des patients recevant respectivement 120 mg et 240
mg de galcanézumab.
Des
réactions au site d'injection ont été signalées
par 9,9 % et 14,5 % des patients recevant respectivement 120 mg et
240 mg de galcanézumab.1
La
dose recommandée est de 120 mg de galcanézumab injectée
par voie sous-cutanée une fois par mois, avec une dose de
charge de 240 mg comme dose initiale.1
Veuillez noter que les résultats d'une dose d'entretien de 240
mg de galcanézumab une fois par mois sont également
décrits ici. Même si cette dose a été
testée dans des études pivots, elle n'a pas été
approuvée et n'est donc pas recommandée.
En
ce qui concerne les réactions au site d'injection, les termes
les plus fréquemment rapportés (≥ 1 %)
étaient :
Réaction
au site d’injection,
Érythème
au site d’injection
Prurit
au site d'injection
Ecchymose
au site d'injection
Gonflement
au site d'injection.1
La
majorité des évènements liés au site
d'injection ont été légers à modérés
et moins de 0,5 % des patients exposés au galcanézumab
au cours des études de phase 3 ont arrêté le
traitement en raison d'une réaction au site d'injection.1
La
majorité des réactions au site d'injection ont été
signalées en 1 jour et en moyenne résolues en 5 jours.
Chez 86 % des patients ayant signalé une douleur au site
d'injection, l'évènement s'est produit dans l'heure
suivant l'injection et s'est résolu en moyenne en 1 jour.1
1%
des patients exposés au galcanézumab au cours des
études de phase 3 ont ressenti une douleur intense au site
d'injection.1
Description
de la série d'analyses
Les
évènements indésirables (EI) liés au site
d'injection ont été évalués dans des
études de phase 3 sur le galcanézumab:
2 études
de prévention de la migraine épisodique de 6 mois,
randomisées, en double aveugle, contrôlées par
placebo (EVOLVE-1 et EVOLVE-2)2,3
1
étude randomisée, en double aveugle, contrôlée
par placebo, de 3 mois sur la prévention de la migraine
chronique avec une phase d'extension en ouvert facultative de 9 mois
(REGAIN)4
1
étude de prévention de la migraine de 3 mois,
randomisée, en double aveugle et contrôlée par
placebo, avec une phase d'extension en ouvert facultative de 3 mois
chez des patients souffrant de migraine épisodique ou de
migraine chronique et n’ayant pas tiré de bénéfices
de 2 à 4 traitements prophylactiques antérieurs de la
migraine (CONQUER)5,6
une
étude de tolérance de 12 mois en ouvert chez des
patients souffrant de migraine épisodique ou chronique
(CGAJ).7
La
dose recommandée est de 120 mg de galcanézumab injectée
par voie sous-cutanée une fois par mois, avec une dose de
charge de 240 mg comme dose initiale.1
Les résultats d'une dose d'entretien de 240 mg de galcanézumab
une fois par mois sont également décrits ici. Même
si cette dose a été testée dans des études
pivots, elle n'a pas été approuvée et n'est donc
pas recommandée.
De
plus, les EI liés au site d'injection d'une étude de
phase 2 de 6 mois en double aveugle et contrôlée par
placebo chez des patients japonais atteints de migraine épisodique
(étude CGAN) sont également résumés.8
La
série d'analyses à long terme discutée
ci-dessous comprend les patients traités par galcanézumab
de
la phase d'extension en double aveugle et en ouvert de REGAIN (mois
0-12) et
de
l'étude d'innocuité ouverte de 12 mois, CGAJ.9
Il y
avait des différences dans le dispositif et la personne qui a
administré les injections entre EVOLVE-1, EVOLVE-2, REGAIN,
CONQUER, l'étude CGAJ et l'étude CGAN comme indiqué
dans le Tableau 1.
Tableau
1. Type de dispositif et mode d’injection dans les études
évaluant le galcanézumab en traitement prophylactique
de la migraine
À
l'étude...
|
Les
patients ont reçu ...
|
des
injections sous-cutanéesa
ont été administrées...
|
Avec
un volume de...
|
Par...
|
En
utilisant le dispositif suivant...
|
EVOLVE-1,
EVOLVE-2, REGAIN2-4,10
|
2
injections sous-cutanéesb
|
mensuellement
|
1
mlc
|
personnel
du site d'investigation
|
seringue
préremplie
|
CGAJ7,11
|
1
ou 2 injections sous-cutanéesd
|
mensuellement
|
1
mlc
|
auto-administratione
|
seringue
préremplie ou auto-injecteurf
|
CONQUER4,6
|
1
ou 2 injections sous-cutanéesg
|
mensuellement
|
1
mlc
|
personnel
du site d'investigation
|
seringue
préremplie
|
CGAN8,10
|
1
ou 2 injections sous-cutanéesb
|
mensuellement
|
1
mlc
|
personnel
du site d'investigation
|
seringue
préremplie
|
a
Les sites d'injection possibles comprenaient l'abdomen,
la cuisse, le bras ou la fesse.
b
EVOLVE-1, EVOLVE-2, REGAIN et CGAN : les patients
ont reçu 2 injections de 1 ml chacune par voie
sous-cutanée à chaque visite. Les patients ont reçu
soit 120 mg de galcanézumab (2 injections de 120 mg
de galcanézumab comme dose de charge lors de la première
visite d'administration de dose, suivies d'une injection de 120 mg
de galcanézumab et du placebo lors de chacune des visites
ultérieures), 240 mg de galcanézumab (2 injections
de 120 mg de galcanézumab) ou un placebo (2 injections
de placebo).
c
Chaque injection était de 1 ml.
d
CGAJ : les patients randomisés pour recevoir
la dose de 120 mg de galcanézumab ont reçu une
dose de charge initiale de 240 mg (2 injections sous-cutanées
de 120 mg chacune ; 1 ml chacune) et 1 injection de 120 mg lors
de chaque visite d'administration de dose de dosage ultérieure.
Les patients randomisés pour recevoir la dose de 240 mg
de galcanézumab ont reçu 2 injections
sous-cutanées de 120 mg à chaque visite
d'administration de dose.
e
Le personnel du site d'investigation a administré
la première injection. L'administration auto / soignante a
commencé à la deuxième visite d'injection après
l'administration de la dose de charge par le personnel du site et
l'examen des instructions d'utilisation pour l'auto-administration.
f
Les patients sont passés de la seringue
préremplie à l'auto-injecteur. Le changement de
dispositif a commencé après que tous les patients aient
terminé au moins le mois 9 de l'étude, et 179 patients
de l'étude CGAJ ont reçu ≥ 1 dose de galcanézumab
à l'aide de l'auto-injecteur. Les patients ont eu jusqu'à
3 mois d'exposition avec l'auto-injecteur.
g
CONQUER : au début du traitement en double
aveugle, les patients ont reçu soit 120 mg de
galcanézumab (2 injections de 120 mg de galcanézumab
comme dose de charge lors de la première visite
d'administration de dose, suivies d'une injection de 120 mg de
galcanézumab lors de toutes les visites d'administration de
dose ultérieures), soit un placebo (2 injections de placebo
lors de la première visite d'administration de dose, suivie
d'une injection de placebo lors des visites d'administration de dose
ultérieures). Au début du traitement en ouvert, tous
les patients ont reçu 2 injections pour permettre une
dose de charge de 240 mg de galcanézumab en aveugle au mois
3.Plus précisément, les patients randomisés pour
recevoir un placebo pendant le traitement en double aveugle ont reçu
une dose de charge de 240 mg de galcanézumab et les
patients randomisés pour recevoir du galcanézumab
pendant le traitement en double aveugle ont reçu 1 injection
de 120 mg de galcanézumab et 1 injection de placebo.
Prévention
de la Migraine : Signalements sous Traitement de Douleurs au
site d’Injection
Incidence
de la douleur au site d’injection
La
douleur au site d’injection était l’EIST le plus
fréquemment signalé dans :
les
études EVOLVE-1, EVOLVE-2 et REGAIN, avec une incidence
similaire entre les patients traités par galcanézumab
(10,9 % pour les données groupées pour
galcanézumab) et ceux traités par placebo (9,5 %)
(Tableau 2) ;
l’échantillon
d’analyse à long terme qui inclut l’étude
en ouvert CGAJ et la phase de traitement en ouvert de
l’étude REGAIN (8,1 % pour les données
groupées pour galcanézumab ).9
Pendant
le traitement en double aveugle (Tableau
2), la douleur au site
d’injection a été signalée par un
pourcentage plus élevé de patients :
dans
le groupe placebo (5,7%) par rapport au groupe galcanézumab
(2,2%) dans l’étude CONQUER
dans
les groupes de traitement par galcanézumab (6,1%-7%) par
rapport au placebo (1,3%) dans l’étude CGAN.8,10
Au
cours du traitement en ouvert dans CONQUER (patients ayant reçu
jusqu'à 6 mois de traitement par galcanézumab),
l'incidence de la douleur au site d'injection était de 4,4
%.10
Tableau
2. Résumé des EI liés au site d'injection
pendant la période en double aveugle des études
évaluant le galcanézumab dans la prévention de
la migraine 6,8-10
|
Patients
avec ≥ 1 EIST lié au site d'injection
n/N (%)
|
douleur
au site d'injectiona
n/N
(%)
|
EVOLVE-1,
EVOLVE-2, REGAINb
|
PBO
|
183/1451
(12,6)
|
138/1451
(9,5)
|
GMB
120 mg
|
128/705
(18,2)c
|
71/705
(10,1)
|
GMB
240 mg
|
166/730
(22,7)cd
|
85/730
(11,6)
|
CONQUERe
|
PBO
|
23/230
(10,0)
|
13/230
(5,7)
|
GMB
120 mg
|
16/232
(6,9)
|
5/232
(2,2)
|
CGANf
|
PBO
|
13/230
(5,7)
|
3/230
(1,3)
|
GMB
120 mg
|
30/115
(26,1)c
|
7/115
(6,1)cg
|
GMB
240 mg
|
45/114
(39,5)h
|
8/114
(7,0)h
|
Abréviations :
EI = événement indésirable ; GMB =
galcanézumab ; MedDRA = Dictionnaire médical pour
les Activités réglementées ; PBO =
placebo ; EIST = événement indésirable
survenu pendant le traitement.
a
Terme préféré.
b
Tous les EI répertoriés dans le
dictionnaire médical MedDRA version 19.1 de « Réactions
au site d'injection » ont été analysés.
c
p<0,001 vs PBO.
d
P = 0,033 vs GMB 120 mg.
e
Les événements indésirables liés
aux sites d'injection ont été définis en
utilisant les termes du dictionnaire médical MedDRA version
22.0 de « Réactions au site d'injection ».
f
Les événements indésirables liés
aux sites d'injection ont été définis en
utilisant les termes du dictionnaire médical MedDRA version
21.1 de « Réactions au site d'injection ».
g
p<0,05 vs GMB 120 mg.
h
p<0,05 vs PBO.
Evènements
indésirables graves et arrêts du traitement
Aucun
évènement de type douleur au site d’injection n’a
été signalé en tant qu’EIG dans aucune
étude, quelle qu’elle soit (EVOLVE-1, EVOLVE-2, REGAIN,
CONQUER, CGAJ ou CGAN).7,9,10
Pendant
le traitement en double aveugle dans les études EVOLVE-1,
EVOLVE-2 et REGAIN, 1 patient traité par galcanézumab
a arrêté le traitement en raison d’une douleur au
site d’injection (intensité modérée).9
Il
n’y a eu aucun arrêt du traitement en raison d’une
douleur au site d’injection dans les études CONQUER
et CGAN et pendant le traitement en ouvert dans l’analyse à
long terme.10
Caractérisation
de la douleur au site d’injection
La
douleur au site d’injection pendant le traitement en double
aveugle dans les études EVOLVE-1, EVOLVE-2 et REGAIN :
a
été signalée comme étant une
« brûlure au site d’injection »
dans 50 % des évènements ;
a
le plus souvent été d’intensité légère
à modérée ;
a
commencé dans les 60 minutes suivant l’injection
chez > 84 % des patients ;
s’est
résolue en 1,4 jour en moyenne.9
Le
pourcentage de patients ayant signalé une douleur sévère
au site d’injection dans les études EVOLVE-1,
EVOLVE-2 et REGAIN était comparable chez l’ensemble des
patients traités par galcanézumab et placebo (1,1 %
et 1,2 % respectivement).9
Il
n’y a eu aucun signalement de douleur sévère au
site d’injection pendant le traitement en double aveugle dans
les études CONQUER et CGAN. La plupart des évènements
sont survenus pendant l’administration de l’injection et
se sont résolus spontanément.8,10
Pendant
le traitement en ouvert, des EIST sévères de type
douleur au site d’injection sont également survenus
principalement le jour de l’injection et ont été
signalés par :
4 patients
(0,9 %) dans l’étude CONQUER ;
5 patients
(1,9 %) dans l’étude CGAJ.10
Aucun
EIST sévère issu de la douleur au site d'injection n'a
été signalé au cours du traitement en ouvert
dans REGAIN.10
Réactions
au site d’injection en fonction de la présence
d'anticorps anti-médicament
Une
analyse a posteriori des études EVOLVE-1, EVOLVE-2,
REGAIN et CGAJ n’a mis en évidence aucun signe montrant
que les EI liés au site d’injection étaient
médiés par les anticorps anti-médicament apparus
sous traitement chez les patients traités par galcanézumab.
Il n’y a eu aucun EI lié au site d’injection
particulier (douleur au site d’injection comprise) signalé
exclusivement chez les patients positifs pour les anticorps
anti-médicament apparus sous traitement.9,12
Signalements
spontanés post-commercialisation
Jusqu’au
27 mars 2020, le terme MedDRA « douleur au
site d’injection » a été peu
fréquemment rapporté dans la base de données
d’Eli Lilly and Company rassemblant les EI signalés de
manière spontanée. « Peu fréquemment
rapporté » est défini comme un EI qui a été
rapporté à un taux estimé ≥ 0,1 %
et < 1 % selon les informations du système de
signalement.10
Les
données post-commercialisation ne représentent pas
nécessairement le taux de survenue d’un EI dans une
population traitée, mais elles représentent un taux de
signalement d’un EI particulier à la société.
Le signalement spontané des EI peut être fortement
variable et ne constitue pas une information clinique contrôlée
de manière appropriée à partir de laquelle il
est possible de déterminer s’il existe un lien de
causalité entre un médicament donné et un
évènement.13
L’utilisation
du signalement spontané est limitée pour les raisons
suivantes :
absence
de population témoin ;
sous-signalement
ou biais de signalement ;
données
manquantes ou incomplètes concernant les antécédents
médicaux ou les traitements concomitants.13
Prévention
et prise en charge de la douleur au site d’injection
Les
pratiques de sécurité pour les injections SC
incluent les suivantes :
laisser
le médicament à température ambiante pendant
30 minutes avant l’injection ;
se
laver les mains ;
laver
et sécher le site avant l’injection ;
effectuer
une rotation des sites d’injection ;
ne
pas réaliser d’injections dans des zones où la
peau est sensible, contusionnée, rouge ou dure ;
ne
pas masser ni frotter le site après l’injection.14,15
Mesures
de confort utilisées au niveau des sites d’injection
pour minimiser l’impact des EI
Dans
l’étude CONQUER, le personnel était
encouragé à utiliser, si cela était nécessaire
selon son jugement clinique, des mesures de confort, telles qu’une
compresse froide, une poche de glace ou une crème anesthésique
topique, sur le site d’injection avant ou après
l’injection.10
Le
pourcentage de patients qui ont utilisé des mesures de confort
avant ou après l’injection était faible et
similaire entre les groupes de traitement pendant le traitement en
double aveugle : Tableau 3.
La mesure de confort la plus fréquemment utilisée était
l’application d’une poche de glace.10
Tableau
3. Mesures de confort utilisées au niveau des sites
d’injection pendant le traitement en double aveugle :
CONQUER10
|
PBO
M = 916
n
(%)
|
GMB
120 mg
M = 918
n
(%)
|
Mesures
de confort utilisées avant l’injection
|
12
(1,3)
|
15
(1,6)
|
Poche
de glace
|
10
(1,1)
|
15
(1,6)
|
Compresse
froide
|
2
(0,2)
|
0
(0,0)
|
Crème
anesthésique ou analgésique topique
|
0
(0,0)
|
0
(0,0)
|
Mesures
de confort utilisées après l’injection
|
23
(2,5)
|
29
(3,2)
|
Poche
de glace
|
19
(2,1)
|
27
(2,9)
|
Compresse
froide
|
4
(0,4)
|
2
(0,2)
|
Crème
anesthésique ou analgésique topique
|
0
(0,0)
|
0
(0,0)
|
Abréviations :
GMB = galcanézumab ; M = nombre
d’injections utilisées pour la population d’analyse ;
PBO = placebo.
Bien que
la prise en charge des EI liés au site d’injection n’ait
pas été décrite dans les protocoles des études
de phase 3 (EVOLVE-1, EVOLVE-2, REGAIN, CGAJ pour la prévention
de la migraine ou CGAL et CGAM pour l’algie vasculaire de la
face), la prémédication n’était pas
interdite.10
L’utilisation
de traitements concomitants tels que le paracétamol et les
AINS était autorisée. D’autres médicaments
concomitants, tels que les stéroïdes topiques et les
antihistaminiques topiques ou oraux, n’étaient pas
interdits. L’utilisation de stéroïdes oraux était
interdite.10
La
prise en charge des EI liés au site d’injection dans les
études EVOLVE-1, EVOLVE-2, REGAIN, CGAJ, CGAL et CGAM
était laissée à la discrétion des
investigateurs.10 La
décision de prémédiquer un patient avant
l’injection de galcanézumab doit être laissée
à la discrétion du médecin prescripteur.
Facteurs
de douleur et d'évènements indésirables au site
d'injection
La
douleur au site d'injection et les EI après l'injection
sous-cutanée peuvent varier en fonction des facteurs liés
au patient, des propriétés du composé et de la
dynamique cellulaire au site d'injection.9,16
Ci-dessous vous trouverez quelques exemples de facteurs.
vitesse
d'injection (douleur au site d'injection avec des injections
rapides)
différences
entre les patients dans la tolérance à la douleur
température
de la formulation (devrait idéalement être proche de la
température corporelle)
type
de dispositif injectable (seringue préremplie ou
auto-injecteur)
volume
d'injection (devrait idéalement être ≤ 3 ml)
pH
physiologique et
excipients.9
Dans
EVOLVE-1, EVOLVE-2 et REGAIN, les patients traités par placebo
et galcanézumab ont eu une incidence similaire de douleur au
site d'injection lors d'une exposition à court terme. Cette
incidence similaire peut s’expliquer par des facteurs liés
à la formulation, comme par exemple:
un
pH non physiologique inférieur à 7 (le pH du
galcanézumab est de 5,3 - 6,3) et
la
présence de polysorbate 80.9
Les
autres excipients inactifs de la formulation de galcanézumab
comprennent la L-histidine, le chlorhydrate d'histidine monohydraté
et le chlorure de sodium.9
Indication
thérapeutique
Emgality
est indiqué dans la prophylaxie de la migraine chez l’adulte
ayant au moins 4 jours de migraine par mois.1
La
posologie recommandée est de 120 mg de galcanézumab en
injection sous-cutanée une fois par mois, avec une dose de
charge de 240 mg à l’initiation.1
Références
1.
Emgality [résumé des caractéristiques du
produit]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.
2.
Stauffer VL, Dodick DW, Zhang Q, et al. Evaluation of galcanezumab
for the prevention of episodic migraine: the EVOLVE-1 randomized
clinical trial. JAMA Neurol. 2018;75(9):1080-1088.
http://dx.doi.org/10.1001/jamaneurol.2018.1212
3.
Skljarevski V, Matharu M, Millen BA, et al. Efficacy and safety of
galcanezumab for the prevention of episodic migraine: results of the
EVOLVE-2 phase 3 randomized controlled clinical trial. Cephalalgia.
2018;38(8):1442-1454. http://dx.doi.org/10.1177/0333102418779543
4.
Detke HC, Goadsby PJ, Wang S, et al. Galcanezumab in chronic
migraine: the randomized, double-blind, placebo-controlled REGAIN
study. Neurology. 2018;91(24):e2211-e2221.
http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000006640
5.
Detke HC, Reuter U, Lucas C, et al. Galcanezumab in patients with
treatment-resistant migraine: results from the open-label phase of
the CONQUER phase 3 trial. Poster presented at: 14th European
Headache Federation (EHF Virtual); June 29-July 2, 2020.
6.
Mulleners WM, Kim BK, Láinez MJA, et al. Safety and efficacy
of galcanezumab in patients for whom previous migraine preventive
medication from two to four categories had failed (CONQUER): a
multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b
trial. Lancet Neurol. 2020;19(10):814-825.
http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30279-9
7.
Camporeale A, Kudrow D, Sides R, et al. A phase 3, long-term,
open-label safety study of galcanezumab in patients with migraine.
BMC Neurol. 2018;18(1):188.
http://dx.doi.org/10.1186/s12883-018-1193-2
8.
Sakai F, Ozeki A, Skljarevski V. Efficacy and safety of galcanezumab
for prevention of migraine headache in Japanese patients with
episodic migraine: a phase 2 randomized controlled clinical trial.
Cephalalgia Rep. 2020;3:251581632093257.
http://dx.doi.org/10.1177/2515816320932573
9.
Stauffer VL, Wang S, Bonner J, et al. Evaluation of
injection-site-related adverse events with galcanezumab: a post hoc
analysis of phase 3 studies in participants with migraine. BMC
Neurol. 2020;20(1):194.
https://doi.org/10.1186/s12883-020-01775-4
10.
Données Internes. Eli Lilly and Company et/ou l’une de
ses filiales
11.
Stauffer VL, Sides R, Lanteri-Minet M, et al. Comparison between
prefilled syringe and autoinjector devices on patient-reported
experiences and pharmacokinetics in galcanezumab studies. Patient
Prefer Adherence. 2018;12:1785-1795.
http://dx.doi.org/10.2147/ppa.s170636
12.
Martinez JM, Hindiyeh N, Anglin G, et al. Assessment of
immunogenicity from galcanezumab phase 3 trials in patients with
episodic or chronic migraine. Cephalalgia. 2020;40(9):978-989.
https://doi.org/10.1177/0333102420920642
13.
Goldman SA. Limitations and strengths of spontaneous reports data.
Clin Ther. 1998;20(suppl 3):C40-C44.
http://dx.doi.org/10.1016/S0149-2918(98)80007-6
14.
Ogston-Tuck S. Subcutaneous injection technique: an evidence-based
approach. Nurs Stand. 2014;29(3):53-58.
http://dx.doi.org/10.7748/ns.29.3.53.e9183
15.
Emgality [package insert]. Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company;
2019.
16.
Workman B. Safe injection techniques. Nurs Stand.
1999;13(39):47-53. https://doi.org/10.7748/ns1999.06.13.39.47.c2623
Glossaire
AINS = anti-inflammatoire
non stéroïdien
EI = évènement
indésirable
EIST = évènement
indésirable survenant sous traitement
EIG = évènement
indésirable grave
SC = sous-cutané
TIAE = taux
d’incidence ajusté sur l’exposition