La
duloxétine est administrée sous forme d'un seul
énantiomère. La duloxétine est principalement
métabolisée par oxydation (CYP1A2 et enzyme polymorphe
CYP2D6), puis par conjugaison. Les données de
pharmacocinétique mettent en évidence une importante
variabilité inter-individuelle (de l’ordre de 50 % à
60 %), en partie liée au sexe, à l'âge, à
la consommation tabagique et au statut de métaboliseur du
CYP2D6.
Absorption
La
duloxétine est bien absorbée après
administration orale, avec une Cmax
atteinte 6 heures après l’administration. La
biodisponibilité absolue par voie orale de la duloxétine
varie de 32 % à 80 % (moyenne à 50 %). La prise
d’aliments retarde l’apparition du pic de concentration
de 6 à 10 heures et réduit de façon marginale le
taux d'absorption (environ 11 %). Ces modifications n’ont
aucune signification clinique.
Distribution
La
duloxétine est liée à 96 % environ aux protéines
plasmatiques humaines. La duloxétine se lie à la fois à
l'albumine et à l’α-1 glycoprotéine acide.
La liaison aux protéines plasmatiques n'est pas modifiée
en cas d’insuffisance hépatique ou rénale.
Biotransformation
La
duloxétine est fortement métabolisée et ses
métabolites sont éliminés principalement dans
les urines. Les deux cytochromes P450-2D6 et 1A2, sont responsables
de la formation des deux principaux métabolites, le
glucuroconjugué 4-hydroxyduloxétine et le sulfoconjugué
5-hydroxy 6-méthoxyduloxétine. D'après les
études in vitro, les métabolites circulants de la
duloxétine sont considérés comme
pharmacologiquement inactifs. La pharmacocinétique de la
duloxétine chez les patients "métaboliseurs lents"
vis-à-vis du CYP2D6 n'a pas fait l'objet d'études
spécifiques. Des
données
limitées laissent supposer que les taux plasmatiques de
duloxétine sont plus élevés chez ces patients.
Elimination
La
demi-vie d'élimination de la duloxétine varie de 8 à
17 heures (en moyenne: 12 heures). Après administration
intraveineuse, la clairance plasmatique de la duloxétine varie
de 22 L/h à 46 L/h (en moyenne: 36 L/h). Après
administration orale, la clairance plasmatique apparente de la
duloxétine s’étend de 33 à 261 L/h (en
moyenne: 101 L/h).
Populations
particulières
Sexe:
des différences pharmacocinétiques ont été
observées entre les hommes et les femmes (la clairance
plasmatique apparente est approximativement 50 % plus faible chez les
femmes). Néanmoins, ces différences pharmacocinétiques
ne justifient pas de recommander une posologie plus faible chez la
femme.
Age:
des différences pharmacocinétiques ont été
observées entre les femmes jeunes et âgées (≥
65 ans) (chez les sujets âgés, l'aire sous la courbe
augmente d’environ 25 % et la demi-vie est allongée
d'environ 25 %), sans que ces différences ne soient
suffisantes pour nécessiter des adaptations de la posologie.
Cependant, la prudence s’impose en cas de traitement chez le
sujet âgé.
Insuffisance
rénale:
les patients en insuffisance rénale terminale (IRT) dialysés
présentaient des valeurs de Cmax
et
d'Aire Sous la Courbe (ASC), pour la duloxétine, deux fois
plus élevées que les sujets sains. Les données
pharmacocinétiques avec la duloxétine sont limitées
chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère
ou modérée.
Insuffisance
hépatique:
la pharmacocinétique de la duloxétine est modifiée
en cas d’atteinte hépatique modérée
(Classe B de Child Pugh). Par rapport aux sujets sains, la clairance
plasmatique apparente de la duloxétine était inférieure
de 79 %, la demi-vie terminale apparente était 2,3 fois plus
longue et l'aire sous la courbe était 3,7 fois plus importante
chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée.
La pharmacocinétique de la duloxétine et de ses
métabolites n'a pas été étudiée
chez les patients présentant une insuffisance hépatique
légère ou sévère.
Femmes
allaitantes:
La distribution de la duloxétine a été étudiée
chez 6 femmes en période d’allaitement et qui avaient
accouché depuis au moins 12 semaines. La duloxétine est
retrouvée dans le lait maternel, et les concentrations à
l’équilibre dans le lait maternel sont équivalentes
à environ un quart des concentrations plasmatiques. La
quantité de duloxétine passant dans le lait maternel
est approximativement de 7 µg/jour pour une posologie de 40 mg
deux fois par jour. L’allaitement n’a pas influencé
la pharmacocinétique de la duloxétine.
Population
pédiatrique:
la pharmacocinétique de la duloxétine chez les patients
pédiatriques âgés de 7 à 17 ans présentant
un trouble dépressif majeur, après une administration
orale quotidienne de 20 à 120 mg, a été
caractérisée sur la base d'analyses de modélisation
de population à partir de données issues de 3 études.
D’après la modélisation, les concentrations
plasmatiques à l'état d'équilibre de la
duloxétine chez les patients pédiatriques se situaient
le plus souvent dans l'intervalle de concentration observé
chez les patients adultes.
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