Les
études d'interaction ont été conduites avec la
dose de 10 et/ou 20 mg de tadalafil, comme indiqué ci-après.
En ce qui concerne les études d'interaction où seule la
dose de 10 mg a été utilisée, celles-ci ne
permettent pas d’exclure la possibilité d’interactions
cliniquement pertinentes à des doses plus fortes.
Effets
d'autres substances sur le tadalafil
Inhibiteurs
du cytochrome P450
Le
tadalafil est principalement métabolisé par le CYP3A4.
En présence d’un inhibiteur sélectif du CYP3A4,
le kétoconazole (200 mg par jour), l’exposition (AUC) au
tadalafil (10 mg) est multipliée par 2 et la Cmax
majorée de 15 % par rapport aux valeurs de l’AUC et de
la Cmax
observées sous tadalafil seul. A la dose de 400 mg par jour,
le kétoconazole multiplie par 4 l’exposition (AUC) au
tadalafil (20 mg) et augmente la Cmax
de 22 %. Le ritonavir, antiprotéase inhibiteur du CYP3A4,
CYP2C9, CYP2C19 et du CYP2D6 (200 mg deux fois par jour), multiplie
par 2 l’exposition (AUC) au tadalafil (20 mg), sans
modification de la Cmax.
Bien que les interactions spécifiques n'aient pas été
étudiées, d’autres antiprotéases, comme le
saquinavir, et d'autres inhibiteurs du CYP3A4, comme l'érythromycine,
la clarithromycine, l'itraconazole et le jus de pamplemousse, doivent
être co-administrés avec prudence car ils sont
susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques du
tadalafil. L'incidence des effets indésirables mentionnés
à la rubrique Effets
indésirables pourrait
par conséquent être augmentée.
Transporteurs
Le
rôle des transporteurs (comme la glycoprotéine P) dans
la phase de distribution du tadalafil n'est pas connu. Ainsi, il
existe donc un risque potentiel d'interactions médicamenteuses
dues à l'inhibition des transporteurs.
Inducteurs
du cytochrome P450
La
rifampicine, inducteur du CYP3A4, diminue de 88 % l’AUC du
tadalafil par rapport aux AUC déterminées pour le
tadalafil seul (10 mg). Cette diminution peut réduire
l'efficacité du tadalafil ; la valeur de cette réduction
n’est pas connue. Une diminution des concentrations
plasmatiques du tadalafil ne peut être écartée
lors de l’association à d’autres inducteurs du
CYP3A4, tels que le phénobarbital, la phénytoïne
et la carbamazépine.
Effets
du tadalafil sur d’autres médicaments
Dérivés
nitrés
Les
études cliniques ont montré que le tadalafil (5, 10 et
20 mg) majorait les effets hypotenseurs des dérivés
nitrés. L’administration de CIALIS à des patients
qui reçoivent des dérivés nitrés sous
n’importe quelle forme est donc contre-indiquée. Les
résultats d’une étude clinique réalisée
chez 150 patients ayant reçu des doses quotidiennes de 20 mg
de tadalafil pendant 7 jours, et 0,4 mg de trinitrine sublinguale à
des moments variés ont montré que cette interaction a
duré plus de 24 heures et n’était plus détectable
48 heures après la dernière prise de tadalafil. Ainsi,
chez un patient prenant du CIALIS quelle que soit la dose (2,5 mg –
20 mg), et chez qui l’administration d’un dérivé
nitré est jugée nécessaire pour le pronostic
vital, un délai minimum de 48 heures après la dernière
prise de CIALIS doit être respecté, avant d’administrer
un dérivé nitré.
Dans
ce cas, les dérivés nitrés ne doivent être
administrés que sous un contrôle médical strict
comprenant une surveillance hémodynamique appropriée.
Antihypertenseurs
(y compris les inhibiteurs calciques)
L’administration
concomitante de doxazosine (4 mg et 8 mg par jour) et de tadalafil (5
mg en dose quotidienne et 20 mg en dose unique) augmente de manière
significative l’effet hypotenseur de cet alpha-bloquant.
Cet
effet peut se prolonger pendant au moins douze heures et se
manifester par des symptômes tels que des syncopes. Par
conséquent, cette association n’est pas recommandée.
Dans
des études d’interaction réalisées chez un
nombre limité de volontaires sains, ces effets n’ont pas
été rapportés avec l’alfuzosine et la
tamsulosine. Cependant, chez des patients traités par des
alpha-bloquants, et notamment chez les personnes âgées,
l’utilisation du tadalafil se fera avec prudence. Les
traitements doivent être débutés à la dose
minimale ; et l’ajustement posologique devra se faire
progressivement.
La
possibilité que le tadalafil puisse augmenter les effets
hypotenseurs des médicaments antihypertenseurs a été
évaluée dans des études de pharmacologie
clinique. Les classes majeures de médicaments
antihypertenseurs ont été étudiées,
incluant les inhibiteurs calciques (amlodipine), les inhibiteurs de
l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC)
(énalapril), les bêtabloquants (métoprolol), les
diurétiques thiazidiques (bendrofluméthiazide) et les
antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (de
type et posologie variés, seuls ou en association avec des
diurétiques thiazidiques, des inhibiteurs calciques, des
bêtabloquants et/ou des alpha-bloquants). Aucun effet
cliniquement significatif n’a été observé
après la prise de tadalafil (10 mg à l’exception
des études réalisées avec des antagonistes des
récepteurs de l’angiotensine II et l’amlodipine,
dans lesquelles une dose de 20 mg a été utilisée)
en association avec un traitement de l’une ou l’autre de
ces classes. Dans une autre étude de pharmacologie clinique,
le tadalafil (20 mg) a été étudié en
association avec jusqu’à 4 classes d’antihypertenseurs.
Chez les sujets prenant plusieurs antihypertenseurs, les
modifications de la pression artérielle en ambulatoire
semblent être corrélées au degré de
contrôle de la pression artérielle. A cet égard,
chez les patients de cette étude ayant une pression artérielle
correctement contrôlée, la diminution était
minime et similaire à celle observée chez les
volontaires sains.
Chez
les patients dont la pression artérielle n’était
pas contrôlée, la diminution était plus
importante bien qu’elle n’ait pas été
associée à une symptomatologie hypotensive chez la
majorité d’entre eux. Chez les patients traités
simultanément par des médicaments antihypertenseurs, le
tadalafil 20 mg peut induire une baisse de la pression artérielle
(à l’exception des alpha-bloquants, voir ci-dessus),
généralement mineure et vraisemblablement sans
conséquence clinique. L’analyse des données des
essais cliniques de phase III n’a pas montré de
différence concernant les événements
indésirables survenus chez les patients prenant du tadalafil
avec ou sans traitement antihypertenseur. Cependant, des conseils
cliniques appropriés doivent être donnés aux
patients concernant la possibilité d'une diminution de la
pression artérielle en cas de traitement concomitant par des
médicaments antihypertenseurs.
Riociguat
Les
études précliniques ont montré une majoration de
l’effet hypotenseur systémique lorsque les inhibiteurs
des PDE5 étaient associés avec le riociguat. Dans les
études cliniques, il a été démontré
que le riociguat augmentait les effets hypotenseurs des inhibiteurs
des PDE5. Il n’a pas été mis en évidence
de bénéfice de l’association dans la population
étudiée. L’utilisation concomitante du riociguat
avec les inhibiteurs des PDE5, tels que le tadalafil, est
contre-indiquée.
Inhibiteurs
de la 5-alpha réductase
Dans
un essai clinique comparant l’administration simultanée
de 5 mg de tadalafil et 5 mg de finastéride à un
placebo et 5 mg de finastéride pour soulager les symptômes
de l’hypertrophie bénigne de la prostate, aucun nouvel
effet indésirable n'a été identifié.
Aucune
étude d'interaction médicamenteuse évaluant les
effets du tadalafil et des inhibiteurs de la 5-alpha réductase
(5-ARI) n’ayant été effectuée, il
conviendra d’être prudent en cas d’administration
concomitante de tadalafil et de 5-ARI.
Substrats
du CYP1A2 (par exemple la théophylline)
Une
étude de pharmacologie clinique d’administration
concomitante de tadalafil 10 mg et de théophylline (un
inhibiteur non sélectif de la phosphodiestérase) n'a
montré aucune interaction pharmacocinétique. Le seul
effet pharmacodynamique rapporté a été une
légère augmentation (3,5 battements/min) de la
fréquence cardiaque. Même si dans cette étude cet
effet a été considéré comme mineur et
sans signification clinique, cet effet devra être cependant
pris en considération en cas d'administration concomitante de
ces médicaments.
Ethinylestradiol
et terbutaline
Il
a été montré que le tadalafil entraînait
une augmentation de la biodisponibilité orale de
l'éthinylestradiol ; une augmentation similaire est prévisible
en cas d'administration orale de terbutaline, même si la
conséquence clinique de cette augmentation est incertaine.
Alcool
Les
concentrations en alcool (concentration sanguine maximale moyenne de
0,08 %) n'ont pas été affectées par
l'administration concomitante de tadalafil (10 ou 20 mg). En
particulier, aucune modification des concentrations de tadalafil n'a
été observée trois heures après
l'administration concomitante d'alcool, l’alcool étant
administré de manière à favoriser son absorption
(jeûne pendant une nuit et absence d’alimentation jusqu’à
2 heures après la prise d’alcool). Le tadalafil (20 mg)
n’augmente pas la baisse moyenne de la pression artérielle
due à l’alcool (à la dose de 0,7 g/kg soit
approximativement 180 mL d’alcool à 40 % [vodka] chez un
homme de 80 kg). Chez certains sujets, des sensations de vertiges et
une hypotension orthostatique ont été observées.
Lorsque
le tadalafil était administré avec de plus faibles
doses d’alcool (0,6 g/kg), aucune hypotension n’était
observée. De même, les sensations de vertiges étaient
aussi fréquentes que lors de la prise d’alcool seul. Le
tadalafil (10 mg) n’augmente pas l’effet de l'alcool sur
les fonctions cognitives.
Médicaments
métabolisés par le cytochrome P450
Le
tadalafil ne devrait pas entraîner d'inhibition ou d'induction
cliniquement significative de la clairance des médicaments
métabolisés par les isoformes du CYP450. Des études
ont confirmé que le tadalafil n'est pas un inhibiteur ou un
inducteur des isoformes du CYP450, dont le CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6,
CYP2E1, CYP2C9 et CYP2C19.
Substrats
du CYP2C9 (par exemple la warfarine-R)
Le
tadalafil (10 mg et 20 mg) n'a pas d'effet cliniquement significatif
sur l'exposition (AUC) à la warfarine-S ou à la
warfarine-R (substrat du CYP2C9), et n'affecte pas les changements du
taux de prothrombine induits par la warfarine.
Acide
acétylsalicylique
Le
tadalafil (10 mg et 20 mg) ne potentialise pas l'augmentation du
temps de saignement provoquée par l'acide acétylsalicylique.
Médicaments
antidiabétiques
Aucune
étude d'interaction spécifique avec les traitements
antidiabétiques n'a été conduite.
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