Verzenios ® (Abemaciclib)

La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.

Verzenios® (abemaciclib): Neumonitis

La enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis se ha añadido como warning en la ficha técnica de abemaciclib.

Información detallada

La neumonitis es un término genérico referido a una inflamación de los pulmones. El nombre EPI (enfermedad pulmonar intersticial) es un término clínico inespecífico que hace referencia a un grupo compuesto por más de 200 enfermedades pulmonares crónicas, caracterizadas por una inflamación del tejido pulmonar que, en muchos casos, lleva a cicatrización del tejido pulmonar.1,2 En la práctica clínica, los términos EPI y neumonitis se utilizan a menudo indistintamente con el mismo significado.

La EPI puede producirse debido a enfermedades autoinmunes, anomalías genéticas (p. ej., el síndrome de Hermansky–Pudlak) y exposiciones durante periodos largos de tiempo a materiales peligrosos (p. ej., medicamentos como la bleomicina, exposiciones profesionales al amianto, exposiciones al humo del tabaco o a otros agentes en el medio ambiente que causen una reacción inmunitaria denominada "neumonitis por hipersensibilidad"). Sin embargo, las causas de la EPI son muy poco conocidas, y las manifestaciones pulmonares se describen como neumonía intersticial idiopática.1

La enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos (EPIF) se produce cuando la exposición a un fármaco causa inflamación y, con el tiempo, fibrosis del intersticio pulmonar. La enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos se ha relacionado con agentes quimioterapéuticos, antibióticos, antiarrítmicos y agentes inmunosupresores. Se calcula que los medicamentos oncológicos provocan entre el 23 y el 51 % de los casos de EPIF.3 Resulta difícil identificar los agentes potencialmente causantes en oncología cuando los fármacos se combinan con otros fármacos o se administran en asociación con radioterapia; el riesgo de desarrollar EPIF se incrementa cuando se combinan varios agentes causantes.3

Monitorización y ajustes de dosis

Se han notificado casos de EPI y/o neumonitis en pacientes que estaban siendo tratados con abemaciclib. Se debe monitorizar síntomas pulmonares en los pacientes indicativos de EPI/neumonitis y administrarles un tratamiento médico apropiado. Síntomas pueden incluir hipoxia, tos, disnea, o infiltrados intersticiales en exámenes radiológicos. Se deben excluir otras patologías que puedan causar tales síntomas como infecciones, neoplasias y otras causas. En base al grado de EPI/neumonitis, se puede requerir un ajuste de dosis de abemaciclib.4

Las recomendaciones de manejo y los ajustes de dosis se resumen en Tabla 1

Tabla 1. Recomendaciones de manejo para la enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis 4

Toxicidada

Recomendaciones de manejo

Grado 1 o 2

No se requiere un ajuste de dosis.

Toxicidad grado 2 persistente o recurrente que no remite al nivel inicial o grado 1 con el máximo tratamiento de soporte en 7 días.

Suspender la dosis hasta que la toxicidad remita al nivel inicial o a grado 1.

Reanudar con la dosis inmediatamente inferior.

Grado 3 o 4

Suspender abemaciclib.

a NCI: criterios de terminología frecuente para reacciones adversas en cáncer del Instituto Nacional del Cáncer, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE por sus siglas en inglés]

Mecanismo de acción y etiología de la EPI

No se conocen del todo las causas por las que los pacientes desarrollan EPI/neumonitis cuando reciben medicamentos contra el cáncer. Pueden darse asimismo diversos factores de confusión, sobre todo en el tratamiento contra el cáncer en el que, a menudo, se administran varios fármacos al mismo tiempo. Teniendo en cuenta el mecanismo de acción de abemaciclib, un inhibidor de CDK 4/6, y la etiología de la EPI, no se conoce ninguna explicación para la asociación de abemaciclib y la EPI.5

Incidencia de neumonitis en los ensayos MONARCH

En los ensayos clínicos MONARCH, la incidencia de EPI/neumonitis fue

  • 2.3% en MONARCH 1,

  • 2.0% en MONARCH 2, y

  • 5.2% en MONARCH 3.5

Muertes en los ensayos MONARCH

Muertes debido a EPI/neumonitis en pacientes tratados con abemaciclib en Estados Unidos fue

  • 1 paciente en MONARCH 1

  • 2 pacientes (0.5%) en MONARCH 2, y

  • 1 paciente (0.3%) en MONARCH 3.6

Incidencia de neumonitis en comunicaciones espontáneas

La incidencia de casos de EPI/neumonitis se ha definido como una reacción adversa frecuente (>1.0% a <10%) en las bases de datos de seguridad global y de comunicaciones espontáneas de Lilly.5

Enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos en la población japonesa

Se observa una mayor prevalencia de comunicaciones de neumonitis en la población japonesa, que puede corresponder a una combinación de susceptibilidad genética y variabilidad en la comunicación.3,7

Según los datos de EudraVigilance, la base de datos de la EMA para las reacciones adversas a medicamentos, los hallazgos muestran que:

  • al 31 de diciembre de 2014, hubo 26.551 informes de casos de EPI en EudraVigilance, de los cuales 17.526 (66 %) procedían de Japón

  • la tasa de comunicación de EPI en Japón ha sido mayor de forma continuada durante este periodo, y

  • las probabilidades de que una notificación de adverso procedente de Japón corresponda a EPI es de 20,7 (IC del 95 %: 20,2-21,3; p < 0,001), frente a OR = 0,60 (IC del 95 %: 0,54-0,67; p < 0,001) para fibrosis pulmonar.8

Variabilidad geográfica de la EPI/neumonitis

Respecto a las diferencias relativas a la incidencia de EPIF/neumonitis en Japón frente a otros países de Asia oriental, se ha llevado a cabo un metaanálisis reciente sobre la neumonitis inducida por EGFR TKI en más de 15.000 pacientes de todo el mundo.9 El metaanálisis ha observado que

  • la incidencia en las cohortes de Japón en los ensayos fue significativamente superior a la se produjo en las cohortes de estudios de origen no japonés, con OR que oscilaban entre 5,01 y 5,54,

  • la incidencia en las cohortes japoneses fue superior a la incidencia en las cohortes de otros países de Asia oriental, como Corea, Taiwán y China, y

  • parece ser que la incidencia de neumonitis en Corea y Taiwán se sitúan entre medias de las de Japón y las de los países no asiáticos.9

Variabilidad geográfica en MONARCH 2 y MONARCH 3

En un análisis agrupado para EPI/neumonitis que incluyó a pacientes tratados con abemaciclib en MONARCH 2 y MONARCH 3, se observó cierta variabilidad geográfica en términos de incidencia de la enfermedad. En Japón se observó una incidencia numérica superior a la observada en otros países.5

Acciones en la PMDA japonesa

En Japón, la neumonitis/EPI se ha añadido como advertencia en la ficha técnica de abemaciclib. El 17 de mayo de 2019 se notificó este cambio a los médicos de Japón. Lilly trabajó en estrecha colaboración con la PMDA, el organismo regulador de los medicamentos en Japón, para actualizar la información de prescripción de abemaciclib.10

Este cambio fue consecuencia de varios casos poscomercialización de EPI/neumonitis en Japón. En general, se notifica que la enfermedad pulmonar intersticial se observa con mayor frecuencia en los pacientes japoneses.8 No se conoce del todo la causa de la mayor incidencia de EPI en Japón. Sin embargo, pueden influir en ella las diferencias en la sensibilidad genética,11 así como la variabilidad de comunicación de EPI como reacción adversa a medicamentos.8

La enfermedad pulmonar intersticial ya se incluía como reacción adversa a abemaciclib en la ficha técnica japonesa cuando se aprobó en septiembre de 2018.5

Referencias bibliográficas

1. Anthimopoulos M, Christodoulidis S, Ebner L, et al. Lung pattern classification for interstitial lung diseases using a deep convolutional neural network. IEEE Trans Med Imaging. 2016;35(5):1207-1216. http://dx.doi.org/10.1109/tmi.2016.2535865

2. Bourke SJ. Interstitial lung disease: progress and problems. Postgrad Med J. 2006;82(970):494-499. http://dx.doi.org/10.1136/pgmj.2006.046417

3. Skeoch S, Weatherley N, Swift AJ, et al. Drug-induced interstitial lung disease: a systematic review. J Clin Med. 2018;7(10). http://dx.doi.org/10.3390/jcm7100356

4. Verzenios [resumen de las características del producto]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

5. Datos de archivo, Eli Lilly and Company y/o una de sus filiales.

6. Verzenio [package insert]. Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; 2019.

7. Schwaiblmair M, Behr W, Haeckel T, et al. Drug induced interstitial lung disease. Open Respir Med J. 2012;6:63-74. http://dx.doi.org/10.2174/1874306401206010063

8. Pinheiro L, Blake K, Januskiene J, et al. Geographical variation in reporting interstitial lung disease as an adverse drug reaction: findings from an European Medicines Agency analysis of reports in EudraVigilance. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2016;25(6):705-712. http://dx.doi.org/10.1002/pds.3998

9. Suh CH, Park HS, Kim KW, et al. Pneumonitis in advanced non-small-cell lung cancer patients treated with EGFR tyrosine kinase inhibitor: Meta-analysis of 153 cohorts with 15,713 patients: Meta-analysis of incidence and risk factors of EGFR-TKI pneumonitis in NSCLC. Lung Cancer. 2018;123:60-69. http://dx.doi.org/10.1016/j.lungcan.2018.06.032

10. PMDA, 2019. Blue Letter. https://www.pmda.go.jp/files/000229624.pdf. Accessed May 28, 2019.

11. Furukawa H, Oka S, Shimada K, et al. Genetics of interstitial lung disease: Vol de Nuit (Night Flight). Clin Med Insights Circ Respir Pulm Med. 2015;9(suppl 1):1-7. http://dx.doi.org/10.4137/ccrpm.S23283

Glosario

CDK = quinasa dependiente de ciclinas

EPIF = Enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos

EGFR = receptor del factor de crecimiento epidérmico

EMA = Agencia Europea de Medicamentos

EPI = enfermedad pulmonar intersticial

Lilly = Eli Lilly and Company

OR = razón de probabilidades (odds ratio por sus siglas en inglés)

PMDA = Agencia japonesa de Productos Farmacéuticos y Dispositivos Médicos

TKI = inhibidor de la tirosina quinasa

Fecha última revisión: 2020 M01 13


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