Trulicity® (dulaglutida): dosis más alta en AWARD-11

Información detallada

El estudio AWARD-11 fue un ensayo de fase 3, aleatorizado, con enmascaramiento doble, con control activo y grupos paralelos, en el que se evaluaron la eficacia y la seguridad de dosis de dulaglutida 3,0 mg y dulaglutida 4,5 mg en comparación con dulaglutida 1,5 mg en pacientes que presentaban un control insuficiente de la DMT2 y que recibían un tratamiento concomitante con metformina.^1,2

El criterio principal de valoración del estudio AWARD-11 fue la variación en la concentración de HbA1c entre el período inicial y la semana 36 en pacientes que presentaban control insuficiente de la DMT2 y que también recibían un tratamiento concomitante con metformina.^1-4

Los datos del estudio AWARD-11 sugieren que el aumento desde una dosis de 1,5 mg a otra de 3 mg o 4,5 mg de dulaglutida, administrada una vez a la semana, se asocia con mejorías en el control glucémico y el peso corporal de trascendencia clínica, con una relación lineal con la dosis, y que presenta un perfil de seguridad aceptable.¹

Criterios de inclusión más relevantes

Los pacientes incluidos en el estudio AWARD-11: 

• tenían al menos 18 años

• presentaban un IMC ≥ 25 kg/m²

• presentaban DMT2 para la que habían recibido dosis estables de metformina ≥1500 mg/día

• presentaban una concentración de HbA1c entre 7,5 % y 11 % (ambos inclusive), y

• habían sufrido DMT2 durante ≥ 6 meses.^1,2,4

Los datos demográficos y las características clínicas iniciales del estudio AWARD-11 se muestran en Tabla 1.⁴

Tabla 1. Datos demográficos y características clínicas iniciales del estudio AWARD-11^2,4

Parámetroa	DULA 1,5 mg (n=612)	DULA 3,0 mg (n=616)	DULA 4,5 mg (n=614)
Edad (a)b	57,8±9,7	56,9±10,2	56,6±10,2
Mujeres, n (%)	314,0 (51,3)	288,0 (46,8)	296,0 (48,2)
Duración de la diabetes (a)	7,6±5,8	7,6±5,5	7,7±5,8
HbA1c (%)	8,6±0,9	8,6±1,0	8,6±0,9
GSA, mmol/l (mg/dl)c	10,3±2,9 (185,0±52,0)	10,2±3,0 (184,0±54,4)	10,2±2,7 (183,4±48,0)
Peso (kg)	95,5±20,2	96,3±20,1	95,4±20,6
IMC (kg/m2)	34,4±6,4	34,3±6,2	34,0±6,2
TAS (mmHg)	132,1±14,2	131,1±14,1	132,1±14,0
TAD (mmHg)	78,8±9,3	78,4±8,7	79,0±9,0
FC (lpm)	75,6±10,1	75,3±9,5	75,5±10,3

Abreviaturas: AWARD = Assessment of Weekly AdministRation of LY2189265 in Diabetes (Evaluación de la administración semanal de LY2189265 en la diabetes); DULA = dulaglutida; FC = frecuencia cardíaca; GSA = glucosa sérica en ayunas; HbA1c = glucohemoglobina; IMC = índica de masa corporal; TAD = tensión arterial diastólica; TAS = tensión arterial sistólica.

^a A menos que se indique algo distinto, los datos que se presentan son las medias ± DT.

^b El 24 % de los pacientes incluidos en el estudio tenían ≥65 años.

^c El número de mmol/l se calculó dividiendo los mg/dl entre 18.

Diseño del estudio

En el ensayo AWARD-11, se aleatorizó a 1842 pacientes 1:1:1 para recibir tratamiento con

• dulaglutida 1,5 mg una vez a la semana (n = 612);

• dulaglutida 3,0 mg una vez a la semana (n = 616); o

• dulaglutida 4,5 mg una vez a la semana (n = 614).

Los 3 grupos de tratamiento también recibieron tratamiento concomitante con metformina.^1,2,4

Los pacientes recibieron tratamiento durante 52 semanas, incluida una fase de 12 semanas de aumento escalonado de la dosis (Figura 1).⁴

Figura 1. Aumento escalonado de la dosis de dulaglutida en AWARD-11⁴

Abreviaturas: AWARD = Assessment of Weekly AdministRation of LY2189265 in Diabetes (Evaluación de la administración semanal de LY2189265 en diabetes); DULA = dulaglutida.

Resultados de eficacia

Los pacientes reclutados en el estudio AWARD-11 cuya dosis se aumentó a 3,0 o 4,5 mg de dulaglutida presentaban más probabilidades de alcanzar los criterios compuestos de valoración de trascendencia clínica.^1,4

El criterio principal de valoración y los criterios secundarios de valoración de la eficacia en las semanas 36 y 52, junto con el estimando de la eficacia, se muestran en Tabla 2. 

Tabla 2. Criterio principal de valoración y criterios secundarios de valoración de la eficacia en las semanas 36 y 52, y con el régimen de tratamiento estimando^1-3

Parámetroa	DULA 1,5 mg (n=612)	DULA 3,0 mg (n=616)	DULA 3,0 mg (n=616)	DULA 4,5 mg (n=614)	DULA 4,5 mg (n=614)
	∆ en los MMC respecto al período inicial	∆ en los MMC respecto al período inicial	Diferencia en los MMC (IC del 95 %)	∆ en los MMC respecto al período inicial	Diferencia en los MMC (IC del 95 %)
36 semanas
Variación en la concentración de HbA1c respecto al período inicial, %	-1,5	-1,7	-0,17 (-0,29, -0,06)b	-1,9	-0,34 (-0,45, -0,22)c
Variación en el PC respecto al período inicial, kg	-3,1	-4,0	-0,90 (-1,40, -0,40)d	-4,7	-1,60 (-2,10, -1,10)c
Pacientes que alcanzaron la concentración deseada de HbA1c <7,0%, %	57,0	64,7	1,49 (1,12, 1,98)ef	71,5	2,23 (1,65, 3,01)cf
Variación en la GSA respecto al período inicial, (mg/dL)g	-2,5 (-44,2)	-2,7 (47,9)	-0,2 (-0,4, 0,02) (-3,7 (-7,8, 0,5))	-2,9 (-52,3)	-0,5 (-0,7, -0,2) (-8,1 (-12,3, -3,9))c
52 semanas
Variación en la concentración de HbA1c respecto al período inicial, %	-1,5	-1,7	-0,19 (-0,31, -0,07)h	-1,8	-0,31 (-0,43, -0,19)i
Variación en el PC respecto al período inicial, kg	-3,5	-4,3	-0,8 (-1,4, 0,2)j	-5,0	-1,6 (-2,2, -1,0)k
Pacientes que alcanzaron la concentración deseada de HbA1c <7,0%, %	59,0	65,0	1,41 (1,06, 1,88)lf	72,0	2,0 (1,47, 2,72)mf
Variación en la GSA respecto al período inicial, (mg/dL)n	-2,4 (-43,1)	-2,7 (-48,7)	-(5,6 (-9,9, -1,3)o	-2,9 (-52,7)	-0,5 (0,8, -0,3) (-9,6 (-13,9, 5,3))p

Abreviaturas: Δ = variación; AWARD = Assessment of Weekly AdministRation of LY2189265 in Diabetes (Evaluación de la administración semanal de LY2189265 en la diabetes); DULA = dulaglutida; GSA = glucosa sérica en ayunas; HbA1c = glucohemoglobina; MMC = media de mínimos cuadrados; PC = peso corporal.

^a Los datos ausentes se calcularon en función del tratamiento mediante un método de imputación múltiple con regresión monótona.

^b p = 0.003.

^c p< 0,001.

^d p = 0,001.

^e p = 0,006

^f Oportunidad relativa.

^g El número de mmol/l se calculó dividiendo los mg/dl entre 18.

^h p = 0.002.

ⁱ p< 0,001.

^j p = 0.006.

^k p< 0,001.

^l p = 0,02.

^m p< 0,001.

ⁿ El número de mmol/l se calculó dividiendo los mg/dl entre 18.

^o Valor de la p < 0,05 frente a dulaglutida 1,5 mg

^p Valor de la p < 0,001 frente a dulaglutida 1,5 mg.

En los pacientes en los que la dosis de dulaglutida se aumentó a 3,0 mg y 4,5 mg se observó un patrón uniforme de mejoría, relacionado con la dosis administrada, en la concentración de HbA1c, el peso corporal y la proporción de pacientes que alcanzaron el valor glucémico deseado (<7 %) en las semanas 36 y 52, en comparación con los pacientes que se mantuvieron con la dosis de 1,5 mg de dulaglutida.^1-3

Tanto en la semana 36 como en la semana 52 se observó un patrón de mejoría en la GSA relacionado con la dosis administrada.^2,4

En relación con el criterio principal de valoración en la semana 36, el estimando de la eficacia mostró que el objetivo secundario de la eficacia (superioridad respecto a la dosis de 1,5 mg en relación con la variación en la GSA respecto al período inicial) se alcanzó únicamente con la dosis de 4,5 mg de dulaglutida. En la semana 52, la reducción en la GSA fue significativamente mayor tanto en el grupo de la dosis de 3,0 mg como en el grupo de la dosis de 4,5 mg, en comparación con el grupo de dulaglutida 1,5 mg.⁴

Resultados de seguridad

De forma coherente con el perfil de seguridad de dulaglutida, los AA más frecuentes estaban relacionados con síntomas GI. La incidencia fue mayor poco después del inicio del tratamiento con dulaglutida y tendió disminuir con el tiempo.^1,2,4

Los AAAT más frecuentes en el estudio AWARD-11 fueron de tipo gastrointestinal ( ).^1-4

Tabla 3. AAAT de tipo GI más frecuentes en el estudio AWARD-11^1-4

Parámetro	DULA 1,5 mg (n=612)	DULA 3,0 mg (n=616)	DULA 4,5 mg (n=614)	Total (n=1842)	Valor de la pa
36 semanas
Pacientes ≥1 AAAT, n (%)	346 (56,5)	351 (57,0)	378 (61,6)	1075 (58,4)	0,140
Náuseas	82 (13,4)	96 (15,6)	101 (16,4)	279 (15,1)	0,305
Diarrea	43 (7,0)	70 (11,4)	66 (10,7)	179 (9,7)	0,018
Vómitos	34 (5,6)	51 (8,3)	57 (9,3)	142 (7,7)	0,036
Dispepsia	17 (2,8)	31 (5,0)	16 (2,6)	64 (3,5)	0,044
52 semanas
Pacientes ≥1 AAAT, n (%)	380 (62,1)	384 (62,3)	408 (66,4)	1172 (63,6)	0,204
Náuseas	87 (14,2)	99 (16,1)	106 (17,3)	292 (15,9)	0,336
Diarrea	47 (7,7)	74 (12,0)	71 (11,6)	192 (10,4)	0,021
Vómitos	39 (6,4)	56 (9,1)	62 (10,1)	157 (8,5)	0,048
Dispepsia	17 (2,8)	31 (5,0)	17 (2,8)	65 (3,5)	0,060

Abreviaturas: AAAT = acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento; AWARD = Assessment of Weekly AdministRation of LY2189265 in Diabetes (Evaluación de la administración semanal de LY2189265 en la diabetes); DULA = dulaglutida; GI = gastrointestinal.

^a Los valores de la p para el efecto global del tratamiento se calcularon mediante la prueba exacta de Fisher.

Casi todos los casos de náuseas, vómitos y diarrea notificados por los pacientes, >95 % en cada caso, presentaron una gravedad de leve a moderada.^2,4

En el estudio AWARD-11 no se notificó ningún caso de carcinoma medular tiroideo.²

Todos los hallazgos de seguridad del estudio AWARD-11 fueron similares en la población de pacientes ancianos (≥ 65 años de edad) y en la población global de pacientes.²

En  se muestran otros hallazgos de seguridad hasta la semana 52 del estudio AWARD-11.

Tabla 4. Acontecimientos adversos e hipoglucemia hasta la semana 52 en el estudio AWARD-11^2,4

Parámetroa	DULA 1,5 mg (n=612)	DULA 3,0 mg (n=616)	DULA 4,5 mg (n=614)
Pacientes con ≥1 AAAT	380 (62,1)	384 (62,3)	408 (66,4)
AAAT ≥5 % en cualquier grupo de tratamiento
Náuseas	87 (14,2)	99 (16,1)	106 (17,3)
Diarrea	47 (7,7)	74 (12,0)	71 (11,6)
Vómitos	39 (6,4)	56 (9,1)	62 (10,1)
Nasofaringitis	28 (4,6)	32 (5,2)	38 (6,2)
Dispepsia	17 (2,8)	31 (5,0)	17 (2,8)
Acontecimientos adversos graves	51 (8,3)	42 (6,8)	38 (6,2)
Muertes	3 (0,5)	4 (0,6)	4 (0,7)
Validación confirmada
Pancreatitis aguda	1 (0,2)	2 (0,3)	3 (0,5)b
Acontecimientos CV	2 (0,3)	8 (1,3)c	5 (0,8)d
Hipoglucemia
Sintomática documentada (<54 mmol/l), mg/dle	8 (0,07), 1,3	2 (0,02), 0,3	7 (0,06), 1,1
Grave	1 (0,2)	0 (0,0)	1 (0,2)

Abreviaturas: AAAT = acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento; AWARD = Assessment of Weekly AdministRation of LY2189265 in Diabetes (Evaluación de la administración semanal de LY2189265 en la diabetes); CV = cardiovascular; DULA = dulaglutida.

^a Todos los valores se presentan como n (%); los acontecimientos adversos se presentan como el número de pacientes con ≥ 1 acontecimiento.

^b Uno de los casos confirmados de pancreatitis aguda en el grupo de la dosis de 4,5 mg fue un paciente con antecedentes desconocidos hasta el momento de hospitalización previa por pancreatitis aguda.

^c Dos de los ocho acontecimientos CV se produjeron en pacientes que tomaban la dosis de 1,5 mg.

^d Uno de los cinco acontecimientos cardiovasculares se produjo en un paciente que tomaba la dosis de 0,75 mg.

^e El número de mmol/l se calculó dividiendo los mg/dl entre 18.

En los pacientes con DMT2 y control glucémico insuficiente con el tratamiento con metformina, el aumento desde una dosis de 1,5 mg a otra de 3,0 mg o 4,5 mg de dulaglutida una vez a la semana:

• se asoció con mayores mejorías, de trascendencia clínica y relacionadas con la dosis en el control glucémico y el peso corporal a las 36 semanas

• se asoció con reducciones en la concentración de HbA1c y el peso corporal, que se mantuvieron a lo largo de las 52 semanas de tratamiento, y

• presentó un perfil de seguridad y tolerabilidad similar al de la dosis de 1,5 mg una vez a la semana y al de otros AR GLP-1.^2-4

El aumento a dosis mayores de dulaglutida permite que un mayor número de pacientes alcancen y mantengan los objetivos terapéuticos mientras continúan recibiendo el mismo tratamiento familiar para ellos.^2,4

Condiciones de financiación de las nuevas presentaciones

No todas las presentaciones que figuran en la ficha técnica están comercializadas en España.⁵

Las nuevas presentaciones se encuentran actualmente en trámite ante las autoridades sanitarias españolas para determinar sus condiciones de financiación.

Referencias

1. Frias JP, Nevárez Ruiz L, Li YG, et al. Efficacy and safety of higher dulaglutide doses (3.0 mg and 4.5 mg) when added to metformin in patients with type 2 diabetes: a phase 3, randomized, double-blind, parallel arm study (AWARD-11). J Endocr Soc. 2020;4(suppl 1):A1036. Endocrine Society abstract OR26-08. https://doi.org/10.1210/jendso/bvaa046.2057

2. Frias JP, Bonora E, Ruiz LN, et al. Efficacy and safety of dulaglutide 3.0 mg and 4.5 mg vs dulaglutide 1.5 mg in metformin-treated patients with type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-11). Diabetes Care. Published online January 4, 2021. https://doi.org/10.2337/dc20-1473

3. Frias JP, Bonora E, Nevarez Ruiz LA, et al. Efficacy and safety of dulaglutide 3mg and 4.5mg vs. dulaglutide 1.5mg: 52-week results from AWARD-11. Diabetes. 2020;69(suppl 1). American Diabetes Association abstract 357-OR. https://doi.org/10.2337/db20-357-OR

4. Datos de archivo, Eli Lilly and Company y/o una de sus filiales.

5. Trulicity [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

Glosario

AA = acontecimiento adverso

AWARD = Assessment of Weekly AdministRation of LY2189265 in Diabetes (Evaluación de la administración semanal de LY2189265 en la diabetes)

IMC = índice de masa corporal

PC = peso corporal

CV = cardiovascular

GSA = glucosa sérica en ayunas

GI = gastrointestinal

HbA1c = glucohemoglobina

DMT2 = diabetes mellitus de tipo 2

AAAT = acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento