Taltz® (ixekizumab): Seguridad a largo plazo en psoriasis

Información general

• La seguridad a largo plazo de ixekizumab se ha evaluado en 6645 pacientes con psoriasis que recibieron ixekizumab hasta un máximo de 5 años (un total de 17.902 PA de exposición). El perfil de seguridad es coherente con informes previos en pacientes que recibieron ixekizumab para el tratamiento de la psoriasis y las tasas de AA notificadas no aumentaron con tiempos prolongados de exposición a ixekizumab.¹

• Las comparaciones entre los periodos de tratamiento descritos para los ensayos UNCOVER de fase III resumidos en esta respuesta son de naturaleza descriptiva y no son comparaciones estadísticas.

• Al final de esta respuesta se incluyen breves descripciones de los ensayos clínicos pivotales UNCOVER de PsO en placas de moderada a grave (Apéndice: Descripciones breves de los ensayos clínicos ).

• En esta respuesta se han incluido datos de varios regímenes posológicos diferentes, incluso de dosis no autorizadas.

Ensayos clínicos de fase 3

En un análisis integrado de los datos de seguridad de 3 ensayos clínicos pivotales en fase III que tenían un periodo de inducción de 12 semanas, 2 de los cuales estuvieron seguidos por un periodo de mantenimiento con retirada aleatorizada de 48 semanas adicionales, las TIAE por 100 PA para AAAT y AAG permanecieron estables o disminuyeron a lo largo del tiempo hasta la semana 60 (consulte la Tabla 1).²

Durante los periodos de inducción de 12 semanas de UNCOVER-1, -2 y -3, los periodos de mantenimiento de 48 semanas de UNCOVER-1 y -2 y el periodo de ampliación a largo plazo hasta la semana 60 de UNCOVER-3, la mayoría de los AAAT fueron de gravedad leve o moderada y, en general, no dieron lugar a la interrupción del tratamiento.^3-5 En los tres ensayos, se evaluó la seguridad a largo plazo, durante un total de 5 años, en los pacientes que participaron en los estudios completos.⁴

Tabla 1. Tasas de incidencia de acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento y acontecimientos adversos graves durante las 60 semanas de los ensayos clínicos UNCOVER de fase 3^2,6

	Periodo de inducción de 12 semanas de UNCOVER-1, -2 y -3	Periodo de inducción de 12 semanas de UNCOVER-1, -2 y -3	Periodo de inducción de 12 semanas de UNCOVER-1, -2 y -3	Periodo de mantenimiento de 48 semanas de UNCOVER-1 y -2	Periodo de mantenimiento de 48 semanas de UNCOVER-1 y -2	Periodo de mantenimiento de 48 semanas de UNCOVER-1 y -2
Acontecimiento	Placebo (N=791; 180 PA)	IXE Q2W (N=1167; 269 PA)	IXE Q4W (N=1161; 266 PA)	Placebo (N=402; 188 PA)	IXE Q4W (N=416; 345 PA)	IXE Q12W (N=408; 282 PA)
Cualquier AAAT, TIa	205,5	253,6b	256,8b	123,8	95,6b	106,2
Cualquier AAG, TIa	6,7	7,4	9,8	8,0	7,5	8,1

Abreviaciones: AAAT = acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento; AAG = acontecimiento adverso grave; IXE = ixekizumab; PA = pacientes-años; Q2W = cada 2 semanas; Q4W = cada 4 semanas; Q12W = cada 12 semanas; TI = tasa de incidencia.

^a Las tasas de incidencia fueron calculadas dividiendo el número total de pacientes que experimentaron AAAT entre la suma del tiempo de exposición de todos los pacientes (en 100 años) durante el período de tratamiento.

^b p<0,05 vs placebo.

Datos del período de extensión abierto a largo plazo del estudio UNCOVER-3

La Tabla 2 resume los datos de seguridad de AAAT, AAG, muertes y discontinuaciones debidas a AAs del período de extensión a largo plazo abierto de 264 semanas del estudio UNCOVER-3 en aquellos pacientes que recibieron la dosis aprobada de ixekizumab y en todos los que recibieron ixekizumab.⁷

Tabla 2. Acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento, acontecimientos adversos graves, muertes e interrupciones del tratamiento en el período de extensión abierto a largo plazo del estudio UNCOVER-3⁷

Acontecimiento	Posología aprobada de IXEa Período de ELP 1.493,8 PA n (TI)b	Tota la población expuesta a IXE 5.179,6 PS n (TI)b
Pacientes con ≥1 AAAT	323 (21,6)	1134 (21,9)
Pacientes con ≥1 AAG	55 (3,7)	253 (4,9)
Muertes	3 (0,2)	11 (0,2)
Interrupciones debidas a un AA	33 (2,2)	131 (2,5)

Abreviaciones: AA = acontecimiento adverso; AAAT = acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento; AAG = acontecimiento adverso grave; ELP = extensión a largo plazo; IXE = ixekizumab; PA = pacientes-años; Q2W = cada 2 semanas; Q4W = cada 4 semanas; TI = tasa de incidencia.
Notas: Puede que los pacientes estén incluidos en más de una categoría. Aquellos pacientes que sufrieron más de una vez el mismo acontecimiento adverso, se categorizaron según aquel de mayor gravedad.

^a El régimen posológico aprobado de ixekizumab para psoriasis en placas de moderada a grave son 160 mg de ixekizumab en la semana 0, seguidos de 80 mg Q2W hasta la semana 12 y posteriormente 80 mg Q4W. En el estudio UNCOVER-3, los pacientes podían intensificar la posología a 80 mg Q2W después de la semana 60 y mantenerse en la posología de 80 mg Q2W hasta el final del estudio o su interrupción. Aquellos pacientes que intensificaron su terapia están incluidos en esta población llamada "bajo régimen posológico aprobado".

^b TI por 100 PA.

Análisis integral de exposiciones a ixekizumab

En 15 ensayos clínicos de ixekizumab para psoriasis en pacientes adultos y un ensayo clínico en pacientes pediátricos para el tratamiento de la psoriasis, 6645 pacientes recibieron al menos una dosis de ixekizumab, lo que representa 17.902 PA de exposición de acuerdo con los datos recogidos antes de la fecha de corte del 19 de marzo del 2020.¹

En la Tabla 3 se muestran el número de AAAT, AAG, muertes e interrupciones debidas a un AA hasta el 19 de marzo del 2020 para los conjuntos de datos integrados de psoriasis.

En la Tabla 4 se muestran los números de AA de interés especial del conjunto de datos hasta el 19 de marzo de 2020.

Tabla 3. Acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento y acontecimientos adversos graves que ocurrieron en cualquiera de los periodos de tratamiento del conjunto de análisis integral de todas las exposiciones a ixekizumab para psoriasis¹

Acontecimiento, n [TI]a	IXE agrupado N = 6645b
Pacientes con ≥1 AAAT	5626 [31,4]c
Pacientes con ≥1 AAG	963 [5,4]
Muertes	35 [0,2]
Interrupciones debido a AA	510 [2,8]

Abreviaturas: AA = acontecimiento adverso; AAAT = acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento; AAG = acontecimiento adverso grave; IXE = ixekizumab; PA = pacientes-año; TI = tasa de incidencia.
Notas: Los pacientes pueden pertenecer a más de una categoría. Los pacientes con varios casos del mismo acontecimiento se clasifican en función del de mayor gravedad. Las muertes se incluyen entre los AAG y entre las interrupciones del estudio debidas a AA.

^a TI por 100 PA.

^b Datos hasta el 19 de marzo del 2020.

^c Los AAAT notificados con más frecuencia (TI por 100 PA) fueron nasofaringitis (8,9) e infección respiratoria del tracto superior (5,7).

Tabla 4. Acontecimientos adversos de especial interés en todos los períodos de tratamiento del conjunto de datos del análisis integral de todas las exposiciones a ixekizumab¹

Acontecimiento, n [TI]a	Datos agrupados de IXE N=6645 17.902 PAb
Infecciones	4184 [23.4]
Infecciones graves	228 [1.3]
Infecciones por Cándida	335 [1.9]
Potenciales infecciones oportunísticas	529 [3.0]
Reacciones en el lugar de inyecciónc	1004 [5.6]
Alergia/reacciones de hipersensibilidad	941 [5.3]
Citopeniasd	133 [0.7]
Neoplasias malignas	139 [0.8]
MACEe	90 [0.5]
Depresiónf	218 [1.2]
Enfermedad inflamatoria intestinalg	35 [0.2]
Colitis ulcerosa	18 [0.1]
Enfermedad de Crohn	17 [0.1]

Abreviaciones: EPIMAD = Registre Epidemiologique des Maladies de l'Appareil Digestif; IXE = ixekizumab; MACE = acontecimientos adversos cerebro-cardiovasculares (por sus siglas en inglés "major adverse cerebro-cardiovascular events"); MEdDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities; PA = pacientes-años; SMQ = standardized MedDRA query; TI = tasa de incidencia.

^a TI por 100 PA.

^b Datos hasta el 19 de marzo del 2020.

^c Término de alto nivel (amplio).

^d Término amplio, según la clasificación de SMQ.

^e Acontecimientos confirmados.

^f Amplio, según la clasificación de SMQ o la subclasificación de SMQ.

^g Estos datos representan casos confirmados. Según los criterios del EPIMAD, los acontecimientos descritos como "definidos" y "probables" mediante una confirmación externa se deben incluir al determinar las TI y fueron considerados como casos positivamente confirmados. 

Por favor, encuentre la lista completa de reacciones adversas de ixekizumab en la ficha técnica de Taltz.⁸

Las tasas de AAs reportados no aumentó con exposiciones prolongadas a ixekizumab, hasta un máximo de 5 años (Figura 1).¹

Figura 1. Tasas de incidencia de las categorías seleccionadas de acontecimientos adversos a intervalos de 1 año, pacientes de todo el programa de psoriasis expuestos a ixekizumab con un máximo de 5 años de tratamiento¹

Abreviaciones: IBD = enfermedad inflamatoria intestinal; IXE = ixekizumab; IR = incidence rate; MACE = acontecimientos adversos cerebro-cardiovasculares (por sus siglas en inglés "major adverse cerebro-cardiovascular events"); PA = pacientes-años; SAE = acontecimientos adversos graves; TEAE = acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento.

Nota: Las tasas de incidencia de IBD que se resumen aquí son de casos no confirmados.

Referencias

1. Griffiths CEM, Reich K, Gooderham M, et al. Long-term safety of ixekizumab in patients with moderate-to-severe psoriasis up to 5 years: pooled data from 16 clinical trials. Poster presented at: 29th Annual Meeting of the European Academy of Dermatology and Venereology (EADVirtual); October 29-31, 2020.

2. Strober B, Papp KA, Leonardi C, et al. Integrated safety of ixekizumab in patients with moderate-to-severe psoriasis: results from a pooled analysis of 7 clinical trials. Poster presented at: 74th Annual Meeting of the American Academy of Dermatology; March 4-8, 2016; Washington, DC.

3. Blauvelt A, Papp KA, Langley R, et al. Efficacy and safety of continuous ixekizumab treatment for 60 weeks in moderate-to-severe plaque psoriasis: Results from the UNCOVER-3 trial. Poster presented at: 74th Annual Meeting of the American Academy of Dermatology, March 4-8, 2016; Washington, DC

4. Gordon KB, Blauvelt A, Papp KA, et al; UNCOVER-1, UNCOVER-2, and UNCOVER-3 Study Groups. Phase 3 trials of ixekizumab in moderate-to-severe plaque psoriasis. N Engl J Med. 2016;375(4):345-356. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1512711

5. Griffiths CEM, Reich K, Lebwohl M, et al. Comparison of ixekizumab with etanercept or placebo in moderate-to-severe psoriasis (UNCOVER-2 and UNCOVER-3): results from two phase 3 randomised trials. Lancet. 2015;386(9993):541-551. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)60125-8

6. Strober B, Leonardi C, Papp KA, et al. Short- and long-term safety outcomes with ixekizumab from 7 clinical trials in psoriasis: etanercept comparisons and integrated data. J Am Acad Dermatol. 2017;76(3):432-440.e17. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0190962216308684

7. Blauvelt A, Lebwohl MG, Mabuchi T, et al. Long-term efficacy and safety of ixekizumab: 5-year analysis of the UNCOVER-3 randomized controlled trial. J Am Acad Dermatol. Published online November 28, 2020. http://dx.doi.org/10.1016/j.jaad.2020.11.022

8. Taltz [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

Glosario

AA = acontecimiento adverso

AAAT = acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento

AAG = acontecimiento adverso grave

PA = pacientes-años

PsO = psoriasis

TIAE = tasa de incidencia ajustada a la exposición

Apéndice: Descripciones breves de los ensayos clínicos 

Figura 2. Diseño de los períodos de inducción y mantenimiento de los estudios UNCOVER-1, -2 y -3⁴

Abreviaciones: ETN = etanercept; IXE Q2W = ixekizumab 80 mg cada 2 semanas; IXE Q4W = ixekizumab 80 mg cada 4 semanas; IXE Q12W = ixekizumab 80 mg cada 12 semana; PBO = placebo; R = aleatorización; sPGA = evaluación global estática del médico.

Notas:
El brazo de etanercept no se incluyó en el estudio UNCOVER-1.

Los respondedores a ixekizumab (sPGA 0 o 1) a la semana 12 fueron aleatorizados para recibir IXE Q4W, IXE Q12W, o PBO.

En el estudio UNCOVER-2, aquellos no respondedores a ETN a la semana 12 cambiaron su tratamiento a IXE Q4W (sin la dosis inicial de 160 mg) tras un período de lavado de 4 semanas.

Los no respondedores a PBO a la semana 12 recibieron la dosis inicial de 160 mg de ixekizumab seguida de una posología de IXE Q4W.

⁞ (línea de puntos) indica recaída (sPGA ≥3).

El estudio UNCOVER-3 no está representado en el diseño del período de mantenimiento ya que el período de extensión consistía en un tratamiento abierto con IXE Q4W.