Taltz ® (Ixekizumab)

La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.

Taltz® (ixekizumab): ¿Es frecuente el dolor en el lugar de inyección con la inyección?

El dolor es una de las reacciones más frecuentes en el lugar de inyección.

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¿Debe interrumpir el paciente la administración de ixekizumab en caso de dolor en el lugar de la inyección?

La intensidad del dolor en el lugar de la inyección presentó en la mayoría de los casos carácter leve o moderado, y no motivó la interrupción del tratamiento con ixekizumab.1 El médico responsable es quien debe determinar cómo ha de tratarse el dolor en el lugar de la inyección de acuerdo con su mejor criterio clínico.  

¿Qué puede hacer el paciente para reducir el dolor en el lugar de la inyección?

  • El paciente puede alternar los lugares de inyección y, si es posible, debe evitar las zonas de la piel con psoriasis.2
  • El paciente puede esperar 30 minutos para permitir que la pluma o la jeringa precargada se caliente a temperatura ambiente antes de usarla. NO se permite utilizar ninguna fuente de calor para calentar el medicamento, por ejemplo: un microondas, agua caliente o la luz solar directa.2 
  • En el prospecto y en el manual de usuario se incluyen instrucciones de administración adicionales.

Estudios en los que se evaluó la formulación de ixekizumab sin citrato en participantes sanos

La formulación original comercializada de ixekizumab se utilizó en estudios clínicos en pacientes con psoriasis en placas de moderada a grave, artritis psoriásica activa, espondilitis anquilosante (EA) y espondiloartritis axial no radiográfica (EspAax-nr). En la sección Dolor en el lugar de la inyección en los estudios clínicos en las indicaciones de psoriasis, artritis psoriásica y espondiloartritis axial con la formulación original de ixekizumab se presenta la información pertinente.

La formulación de ixekizumab sin citrato se estudió en estudios clínicos en participantes sanos. En la sección Estudios en los que se evaluó la formulación de ixekizumab sin citrato en participantes sanos se presenta la información pertinente.

Justificación de la formulación de ixekizumab sin citrato

Ixekizumab presenta un perfil de eficacia y seguridad establecido que se ha demostrado en los ensayos clínicos realizados en pacientes con psoriasis (incluida los casos de psoriasis en menores de edad), artritis psoriásica y espondiloartritis axial (incluida la espondilitis anquilosante/espondiloartritis axial radiográfica y la espondiloartritis axial no radiográfica) con 22.697,2 años-paciente (AP) de exposición a ixekizumab en marzo de 2021.3-10

Las reacciones en el lugar de la inyección (RLI) fueron uno de los acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento que se notificaron con mayor frecuencia con el tratamiento con ixekizumab en los ensayos clínicos. La tasa de incidencia de las RLI fue de entre 15 y 22 por cada 100 AP durante el primer año de administración de ixekizumab.11

En lo que respecta a las RLI notificadas con ixekizumab, el dolor en el lugar de la inyección y el eritema en el lugar de la inyección fueron las más frecuentes.11 De acuerdo con las notificaciones efectuadas tras la aprobación y las opiniones de los clientes, se ha demostrado que el dolor en el lugar de la inyección constituye una preocupación y un problema para algunos pacientes, por lo que se justifica la evaluación de una formulación alternativa para intentar reducir el dolor en el lugar de la inyección y mejorar la experiencia del paciente.10,12 

Por otra parte, en los estudios preliminares realizados en voluntarios sanos se identificó que el citrato, como tampón en la matriz, y el cloruro de sodio, como agente implicado en la tonicidad, eran las principales causas del dolor en el lugar de la inyección.12

Reducción del dolor en el lugar de la inyección con la formulación de ixekizumab sin citrato

En el programa de desarrollo clínico de la nueva formulación, en el que se incluyeron personas sanas, la incidencia y la gravedad de los acontecimientos adversos fueron similares con la formulación sin citrato y la formulación original comercializada de ixekizumab, con la excepción de menor dolor en el lugar de la inyección con la formulación sin citrato. No se identificaron ningún nuevo hallazgo de seguridad.10,12

En el estudio en el que se evaluó el dolor en el lugar de la inyección, las mediciones del dolor se cuantificaron mediante una escala visual analógica (EVA) del dolor en todos los pacientes. Mediante dicha EVA se evaluó el dolor en el lugar de la inyección en una línea de 100 mm en cuyos extremos se incluyeron los descriptores verbales "sin dolor" (puntuación de 0) y "peor dolor imaginable" (puntuación de 100).12

Inmediatamente después de la inyección, las puntuaciones de la EVA del dolor (media de mínimos cuadrados [MMC]) fueron de 3,52 con la formulación de ixekizumab sin citrato y de 25,21 con la formulación original de ixekizumab. El dolor se redujo de forma estadísticamente significativa (p<0,0001), con una diferencia de -21,69 (MMC) en la EVA del dolor.12

Puntuación en la escala visual analógica del dolor con la formulación original comercializada de ixekizumab y con la formulación de ixekizumab sin citrato en el estudio RHCS.12

Descripción de la figura 1: La puntuación del dolor en la escala visual analógica inmediatamente después de la inyección fue de 25,21 con la formulación original comercializada de ixekizumab y de 3,52 con la formulación de ixekizumab sin citrato.

Siglas y abreviaturas: IXE = ixekizumab; EVA = escala visual analógica; MMC = media de mínimos cuadrados.

***p<0,0001 frente a la formulación original de ixekizumab.

Diez minutos después de la inyección, las puntuaciones (MMC) de la EVA del dolor fueron de 0,68 con la formulación de ixekizumab sin citrato y de 5,15 con la formulación original de ixekizumab. El dolor se redujo de forma estadísticamente significativa (p<0,0001) con el uso de la formulación de ixekizumab sin citrato, con una diferencia de -4,47 en las puntuaciones (MMC) en la EVA del dolor.10

La mayoría de los participantes notificaron dolor de leve a moderado inmediatamente después de la inyección (Puntuación del dolor en la escala visual analógica inmediatamente después de la inyección.).10

Puntuación del dolor en la escala visual analógica inmediatamente después de la inyección.10

Acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento

Formulación original comercializada de IXE
(N=61)

IXE sin citrato
(N=63)

Intensidad del dolor, n (%)

Ausencia de dolor (EVA=0)

5 (8,2)

26 (41)

Leve (EVA ≤30)

36 (59)

36 (57)

Moderado (>30 EVA ≤70)

16 (26)

1 (1,6)

Intenso (EVA >70)

4 (6,6)

0

Siglas y abreviaturas: EVA = escala visual analógica; IXE = ixekizumab.

En las evaluaciones realizadas se observó una mayor incidencia de RLI tras la administración de la formulación original comercializada de ixekizumab que la de ixekizumab sin citrato.10

Transcurridos 10 minutos desde la inyección, la mayoría de los participantes notificaron que no sentían ningún dolor o dolor leve con ambas formulaciones. Aproximadamente el doble de participantes notificó dolor leve 10 minutos después de la formulación original comercializada de ixekizumab, en comparación con el grupo de pacientes que recibieron la formulación de ixekizumab sin citrato.10

30 minutos después de la inyección, casi todos los participantes indicaron que no tenían dolor o que presentaban dolor leve con ambas formulaciones y, en general, la proporción de participantes que notificaron la presencia de dolor había disminuido. Uno de los participantes continuó notificando dolor moderado 30 minutos después de la administración con la formulación original comercializada de ixekizumab.10

Eli Lilly and Company continuará realizando seguimiento de cualquier nuevo hallazgo de seguridad mediante las actividades de farmacovigilancia.12

Dolor en el lugar de la inyección en los estudios clínicos en las indicaciones de psoriasis, artritis psoriásica y espondiloartritis axial con la formulación original de ixekizumab

En este documento se incluye información sobre varios tratamientos diferentes, incluidas dosis aún no autorizadas.

Estudios clínicos en la indicación de psoriasis

¿Cuál fue la incidencia del dolor en el lugar de la inyección en todos los pacientes de los ensayos clínicos en la indicación de psoriasis?

De todos los pacientes adultos tratados con ixekizumab en 17 estudios clínicos en la indicación de psoriasis hasta la fecha de corte para la inclusión de datos en marzo de 2021 [n = 6892, que representan 18 025,7 años-paciente (AP) de exposición], el dolor en el lugar de la inyección, como acontecimiento independiente, lo notificaron espontáneamente el 1,7 % de los pacientes (n = 117).13

Información detallada procedente de los estudios clínicos pivotales en la indicación de psoriasis

Durante los períodos de inducción de 12 semanas en 3 ensayos clínicos, el dolor en el lugar de la inyección se notificó de forma espontánea en:

  • 28 pacientes (el 2,4 %) en el grupo de ixekizumab Q2W 
  • 17 pacientes (el 1,5 %) en el grupo de ixekizumab Q4W,  
    • de los cuales, 1 paciente tuvo que interrumpir la administración del medicamento del estudio
  • 14 pacientes (el 1,8 %) en el grupo del placebo.10,14

Durante el período de inducción de 12 semanas habitualmente se notificó dolor en el lugar de la inyección durante esta.

El 16,9 % de los pacientes que recibieron ixekizumab Q2W notificaron espontáneamente una RLI (n=197/1167).14

  • El 51 % de los pacientes que notificaron una RLI experimentaron dolor.
    • La mayoría de los pacientes (>90%) notificaron dolor de carácter leve a moderado.14

En la Dolor máximo de las RLI en pacientes tratados con ixekizumab cada 2 semanas durante los estudios clínicos UNCOVER-1, -2 y -3 en la indicación de psoriasis (N=197). se muestra el dolor máximo de las RLI notificado en los cuestionarios de seguimiento.

Dolor máximo de las RLI en pacientes tratados con ixekizumab cada 2 semanas durante los estudios clínicos UNCOVER-1, -2 y -3 en la indicación de psoriasis (N=197).14

Descripción de la figura 1. De los pacientes con psoriasis que recibieron ixekizumab cada 2 semanas, el 49 % no experimentó dolor en el lugar de la inyección, el 32 % experimentó dolor leve en el lugar de la inyección, el 16 % experimentó dolor moderado en el lugar de la inyección y el 3 % experimentó dolor intenso en el lugar de la inyección durante las primeras 12 semanas.

Abreviatura: RLI = reacciones en el lugar de la inyección.
Nota: El denominador de los porcentajes en la figura es 197, que es el número de pacientes que notificaron una RLI de cualquier tipo en los estudios UNCOVER-1, -2 y -3.

No se ha establecido una relación clara entre la presencia de anticuerpos antifármaco y la seguridad, incluidas la RLI.14

Acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento (AAAT) con la jeringa precargada y el autoinyector

El estudio UNCOVER-A fue un ensayo que se realizó principalmente para evaluar el efecto de los dispositivos de administración del fármaco (autoinyector o jeringa precargada) sobre la farmacocinética de ixekizumab.  A lo largo del estudio clínico también se evaluaron la eficacia y la seguridad del fármaco.15

Durante el período de tratamiento, 10 pacientes (el 9,8 %) del grupo de la jeringa precargada y 16 pacientes (el 15,7 %) del grupo de la pluma autoinyectora notificaron AAAT de RLI.10 Los investigadores consideraron que 1 y 10 de los acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento en los grupos de la jeringa precargada y del grupo de la pluma autoinyectora posiblemente estuvieran relacionados con el dispositivo.15

En el estudio UNCOVER-A aproximadamente el 2 % de los pacientes del grupo de la pluma autoinyectora y el 2 % de los pacientes del grupo de la jeringa precargada notificaron dolor en el lugar de la inyección como un acontecimiento separado.10

Ensayos clínicos en la indicación de artritis psoriásica

¿Cuál fue la incidencia del dolor en el lugar de la inyección en todos los pacientes de los ensayos clínicos en la indicación de artritis psoriásica?

De todos los pacientes que recibieron ixekizumab en los 4 estudios clínicos en la indicación de artritis psoriásica hasta marzo de 2021 (N=1401 pacientes, lo que equivale a 2247,7 años-paciente [AP] de exposición a ixekizumab), el 1,6 % de los pacientes (n=22) notificaron espontáneamente dolor en el lugar de la inyección como un acontecimiento independiente.10,16

Datos detallados de los estudios clínicos pivotales en la indicación de artritis psoriásica

Durante las 24 semanas de los 2 estudios clínicos, el dolor en el lugar de la inyección se notificó espontáneamente en:

  • 2 pacientes (0,9 %) en el grupo de ixekizumab Q4W
  • 2 pacientes (0,9 %) en el grupo de ixekizumab Q2W, y
  • 5 pacientes (2,2 %) en el grupo del placebo.10

1 paciente del grupo del placebo presentó dolor en el lugar de la inyección

  • que motivó la interrupción permanente del medicamento del estudio, y
  • en ninguno de los grupos de tratamiento con ixekizumab se dio este caso.10

Dolor máximo de las RLI en pacientes tratados con ixekizumab cada 4 semanas durante los estudios clínicos SPIRIT-P1 y SPIRIT-P2 en pacientes con artritis psoriásica (N=40). muestra datos solicitados mediante cuestionarios de seguimiento. 40 pacientes tratados con ixekizumab notificaron una RSI durante el período de tratamiento controlado con placebo de 2 ensayos clínicos.10

13 pacientes experimentaron dolor, de los cuales solo 3 tuvieron carácter moderado o grave.10

Dolor máximo de las RLI en pacientes tratados con ixekizumab cada 4 semanas durante los estudios clínicos SPIRIT-P1 y SPIRIT-P2 en pacientes con artritis psoriásica (N=40).10

Descripción de la figura 2. De los pacientes con artritis psoriásica tratados con ixekizumab cada 4 semanas, el 68 % no experimentó dolor en el lugar de la inyección, el 25 % experimentó dolor leve en el lugar de la inyección, el 5 % experimentó dolor moderado en el lugar de la inyección y el 2,5 % experimentó dolor intenso en el lugar de la inyección durante las primeras 24 semanas.

Abreviatura: RLI = reacciones en el lugar de la inyección.
Nota: En la figura, el denominador para los porcentajes es 40, que es el número de pacientes que notificaron RLI de cualquier tipo en los estudios SPIRIT-P1 y SPIRIT-P2.

Estudios clínicos en la indicación de EspAax

¿Cuál fue la incidencia del dolor en el lugar de la inyección en todos los pacientes de los ensayos clínicos en la indicación de EspAax?

12 pacientes (el 1,3 %) notificaron dolor en el lugar de la inyección como un acontecimiento independiente en los 4 estudios clínicos en la indicación de EspAax (N=932 pacientes, lo que equivale a 2096,2 años-paciente de exposición a ixekizumab) en la fecha de corte de marzo de 2021.10  

Información detallada procedente de los estudios clínicos pivotales en la indicación de EA/EspAax-r

Durante los períodos de 16 semanas de los estudios COAST-V y COAST-W, el dolor en el lugar de la inyección se notificó espontáneamente en:

  • 4 pacientes (2,1 %) en el grupo de ixekizumab Q4W
    • (en 1 paciente provocó la interrupción permanente de la administración del medicamento del estudio)
  • 5 pacientes (2,8 %) en el grupo de ixekizumab Q2W, y
  • 4 pacientes (2,1 %) en el grupo del placebo.10

La información siguiente incluye datos solicitados mediante cuestionarios de seguimiento que completaron 12 pacientes tratados con ixekizumab 80 mg Q4W que habían notificado una RLI de cualquier tipo (términos de MedDRA de nivel alto) durante el período de tratamiento controlado con placebo de los estudios COAST-V y COAST-W.10

De acuerdo con los datos del formulario de seguimiento, entre los 12 pacientes que sufrieron una RLI de cualquier tipo, 8 pacientes tratados con ixekizumab Q4W sufrieron dolor, de los cuales 4 presentaron dolor de moderado a grave (Dolor máximo de las RLI en pacientes tratados con ixekizumab cada 4 semanas durante los estudios clínicos COAST-V Y COAST-W en pacientes con EA/EspAax-r (N=12).).10

Dolor máximo de las RLI en pacientes tratados con ixekizumab cada 4 semanas durante los estudios clínicos COAST-V Y COAST-W en pacientes con EA/EspAax-r (N=12).10

Descripción de la figura 3. Alrededor del 33 % de los pacientes con espondiloartritis axial radiográfica no experimentaron dolor en el lugar de la inyección, dolor leve en el lugar de la inyección y dolor moderado en el lugar de la inyección, respectivamente. Ningún paciente experimentó dolor intenso en el lugar de la inyección durante las primeras 16 semanas. 

Abreviaturas: EA/EspAax-r = espondilitis anquilosante/espondiloartritis axial radiográfica; RLI = reacciones en el lugar de la inyección.
Nota: En la figura, el denominador para los porcentajes es de 12, que es el número de pacientes que notificaron RLI de cualquier tipo en los estudios COAST-V y COAST-W.

Datos procedentes del estudio en la indicación de espondiloartritis axial no radiográfica

Durante las 52 semanas del estudio COAST-X, el dolor en el lugar de la inyección se notificó de forma espontánea en:

  • 1 paciente de los grupos de tratamiento con ixekizumab, y
  • 1 paciente en el grupo del placebo (1,0 % de los pacientes en cada grupo).10

1 paciente del grupo del placebo presentó dolor en el lugar de la inyección

  • que motivó la interrupción permanente del medicamento del estudio, y
  • en ninguno de los grupos de tratamiento con ixekizumab se dio este caso.10

Estos datos incluyen casos de dolor en el lugar de la inyección notificados antes de que al paciente se le cambiara al tratamiento abierto con ixekizumab Q2W, lo que estaba permitido según el criterio del investigador a partir de la semana 16 del estudio COAST-X.8,10

Información general

En los estudios clínicos en las indicaciones de psoriasis, artritis psoriásica y espondiloartritis axial se notificaron acontecimientos adversos (AA) de forma espontánea a los investigadores durante las visitas del estudio, y posteriormente se codificaron según los términos del diccionario médico para actividades de registro farmacéutico (MedDRA).También se recogieron datos sobre los AA esperados mediante un cuestionario normalizado, que se facilitó solo a los pacientes que inicialmente notificaron una RLI de cualquier tipo.14 Entre los términos preferentes (términos agrupados de nivel alto) de RLI se incluyeron:

  • hematoma en el lugar de la inyección,
  • eritema en el lugar de la inyección,
  • bulto en el lugar de la inyección,
  • dolor en el lugar de la inyección,
  • prurito en el lugar de la inyección,
  • exantema en el lugar de la inyección,
  • reacción en el lugar de la inyección,
  • inflamación en el lugar de la inyección,
  • urticaria en el lugar de la inyección, y
  • calor en el lugar de la inyección.10

Los datos en esta respuesta incluyen:

  • los datos relativos a los AAAT de RLI notificados espontáneamente en los estudios clínicos, y
  • los datos sobre los AA solicitados mediante cuestionarios de seguimientos que completaron los pacientes que habían notificado una RLI de cualquier tipo (el cuestionario se utilizó solo en los estudios de fase 3).10

Referencias

1Taltz [summary of product characteristics]. Eli Lilly and Company (Ireland) Limited, Ireland

2Taltz 80 mg solution for injection in pre-filled pen [Instructions for use]. Eli Lilly and Company (Ireland) Limited, Ireland

3Gordon KB, Blauvelt A, Papp KA, et al; UNCOVER-1, UNCOVER-2, and UNCOVER-3 Study Groups. Phase 3 trials of ixekizumab in moderate-to-severe plaque psoriasis. N Engl J Med. 2016;375(4):345-356. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1512711

4Paller AS, Seyger MMB, Magariños GA, et al; IXORA-PEDS Study Group. Efficacy and safety of ixekizumab in a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study in paediatric patients with moderate-to-severe plaque psoriasis (IXORA-PEDS). Br J Dermatol. 2020;183(2):231-241. https://doi.org/10.1111/bjd.19147

5Mease PJ, van der Heijde D, Ritchlin CT, et al; SPIRIT-P1 Study Group. Ixekizumab, an interleukin-17A specific monoclonal antibody, for the treatment of biologic-naive patients with active psoriatic arthritis: results from the 24-week randomised, double-blind, placebo-controlled and active (adalimumab)-controlled period of the phase III trial SPIRIT-P1. Ann Rheum Dis. 2017;76(1):79-87. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-209709

6Nash P, Kirkham B, Okada M, et al; SPIRIT-P2 Study Group. Ixekizumab for the treatment of patients with active psoriatic arthritis and an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: results from the 24-week randomised, double-blind, placebo-controlled period of the SPIRIT-P2 phase 3 trial. Lancet. 2017;389(10086):2317-2327. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31429-0

7van der Heijde D, Cheng-Chung Wei J, Dougados M, et al; COAST-V Study Group. Ixekizumab, an interleukin-17A antagonist in the treatment of ankylosing spondylitis or radiographic axial spondyloarthritis in patients previously untreated with biological disease-modifying anti-rheumatic drugs (COAST-V): 16 week results of a phase 3 randomised, double-blind, active-controlled and placebo-controlled trial. Lancet. 2018;392(10163):2441-2451. http://dx.doi.org/10.1016/s0140-6736(18)31946-9

8Deodhar A, van der Heijde D, Gensler LS, et al; COAST-X Study Group. Ixekizumab for patients with non-radiographic axial spondyloarthritis (COAST-X): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2020;395(10217):53-64. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32971-X

9Deodhar A, Poddubnyy D, Pacheco-Tena C, et al; COAST-W Study Group. Efficacy and safety of ixekizumab in the treatment of radiographic axial spondyloarthritis: sixteen-week results from a phase III randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients with prior inadequate response to or intolerance of tumor necrosis factor inhibitors. Arthritis Rheumatol. 2019;71(4):599-611. http://dx.doi.org/10.1002/art.40753

10Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

11Genovese MC, Mysler E, Tomita T, et al. Safety of ixekizumab in adult patients with plaque psoriasis, psoriatic arthritis and axial spondyloarthritis: data from 21 clinical trials. Rheumatology (Oxford). 2020;59(12):3834-3844. https://doi.org/10.1093/rheumatology/keaa189

12Chabra S, Gill BJ, Gallo G, et al. Ixekizumab citrate-free formulation: results from two clinical trials. Adv Ther. 2022;39:2862-2872. https://doi.org/10.1007/s12325-022-02126-0

13Griffiths CEM, Gooderham M, Colombel JF, et al. Safety of ixekizumab in adult patients with moderate-to-severe psoriasis: data from 17 clinical trials with over 18,000 patient-years of exposure. Dermatol Ther (Heidelb). 2022;12:1431-1446. https://doi.org/10.1007/s13555-022-00743-9

14Shear NH, Paul C, Blauvelt A, et al. Safety and tolerability of ixekizumab: integrated analysis of injection-site reactions from 11 clinical trials. J Drugs Dermatol. 2018;17(2):200-206. http://jddonline.com/articles/dermatology/S1545961618P0200X

15Duffin KC, Bagel J, Bukhalo M, et al. Phase 3, open-label, randomized study of the pharmacokinetics, efficacy and safety of ixekizumab following subcutaneous administration using a prefilled syringe or an autoinjector in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis (UNCOVER-A). J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017;31(1):107-113. https://doi.org/10.1111/jdv.13768

16Deodhar AA, Combe B, Accioly AP, et al. Safety of ixekizumab in patients with psoriatic arthritis: data from four clinical trials with over 2000 patient-years of exposure. Ann Rheum Dis. 2022;81(7):944-950. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-222027

Fecha última revisión: 11 de febrero de 2022


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