Olumiant® (Baricitinib)

La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.

¿Se puede administrar Olumiant® (baricitinib) junto con métodos anticonceptivos orales en la indicación de dermatitis atópica?

En los estudios clínicos de dermatitis atópica no se han realizado análisis de subgrupos de eficacia y seguridad en función de la administración concomitante de anticonceptivos orales

Información recogida en la ficha técnica de baricitinib sobre el embarazo

Baricitinib (BARI) está contraindicado durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil tienen que utilizar un anticonceptivo eficaz durante y por lo menos 1 semanas después del tratamiento.1

Si una paciente se queda embarazada durante el tratamiento con baricitinib se debe informar a los padres del riesgo potencial para el feto.1

Resumen del programa de desarrollo clínico BREEZE-AD

La eficacia y la seguridad de baricitinib se han evaluado en los siguientes estudios controlados con placebo en pacientes adultos con dermatitis atópica (DA) de moderada a grave.

  • En los estudios BREEZE-AD1 (N=624) y BREEZE-AD2 (N=615) se compararon BARI 1 mg, 2 mg o 4 mg en monoterapia con placebo en pacientes adultos con respuesta insuficiente a los corticoesteroides tópicos (CET).2

  • En el estudio BREEZE-AD4 (N=500) se compararon BARI 1 mg, 2 mg o 4 mg en combinación con CET con placebo y CET en pacientes adultos que presentaron respuesta insuficiente o no toleraban la ciclosporina, o para los que este medicamento estaba contraindicado.3

  • En el estudio BREEZE-AD5 (N=440) se compararon BARI 1 mg o 2 mg en monoterapia con placebo en pacientes adultos con respuesta insuficiente a los CET.4

  • En el estudio BREEZE-AD7 (N = 329) se compararon BARI 2 mg o 4 mg en combinación con CET frente a placebo con CET en pacientes adultos con una respuesta inadecuada a los medicamentos tópicos.5

Nota: Si bien BARI 1 mg se ha estudiado en estudios pivotales, no está aprobado. En el apartado 4.2 del resumen de las características del producto de Olumiant se indica la pauta posológica aprobada.

Criterios de administración para medicamentos concomitantes en la fase 3 del programa clínico BREEZE-AD

Medicamentos concomitantes permitidos

Durante el programa clínico BREEZE-AD se permitió la administración de tratamientos concomitantes para otras enfermedades, como anticonceptivos orales.

En los estudios clínicos de BARI no podían participar las mujeres que pudieran quedarse embarazadas si no aceptaban utilizar 2 métodos anticonceptivos eficaces (1 muy eficaz) cuando mantuvieran relaciones sexuales durante el estudio y al menos durante los 28 días posteriores a la administración de la última dosis del tratamiento del estudio.6

Eficacia y seguridad de baricitinib en pacientes que tomaban anticonceptivos orales de forma concomitante

No se han realizado análisis de subgrupos de eficacia y seguridad en pacientes que tomaran anticonceptivos orales de forma concomitante hasta la semana 16.6

En la Tabla 1se presentan los porcentajes de pacientes que tomaban anticonceptivos orales de forma concomitante en el programa clínico BREEZE-AD.

Tabla 1. Resumen de los anticonceptivos usados de forma concomitante en mujeres en el programa de desarrollo de baricitinib para dermatitis atópica.  6

Clasificado de acuerdo con la clasificación ATC, n (%)

PBO
(N=340)

BARI 1 mg
(N=200)

BARI 2 mg
(N=267)

BARI 4 mg
(N=154)

Hormonas sexuales y moduladores del aparato genital

94 (27.6)

53 (26.5)

81 (30.3)

45 (29.2)

Drospirenona; etinilestradiol

26 (7.6)

8 (4.0)

14 (5.2)

11 (7.1)

Etinilestradiol; levonorgestrel

20 (5.9)

9 (4.5)

10 (3.7)

10 (6.5)

Dienogest; Etinilestradiol 

6 (1.8)

2 (1.0)

5 (1.9)

10 (6.5)

Desogestrel

9 (2.6)

3 (1.5)

7 (2.6)

2 (1.3)

Desogestrel; Etinilestradiol 

4 (1.2)

10 (5.0)

3 (1.1)

2 (1.3)

Etinilestradiol ; norgestimate

4 (1.2)

3 (1.5)

8 (3.0)

1 (0.6)

Etinilestradiol; gestodeno

4 (1.2)

5 (2.5)

4 (1.5)

0

Estradiol

1 (0.3)

2 (1.0)

4 (1.5)

1 (0.6)

Etinilestradiol; hierro; noretisterona

3 (0.9)

3 (1.5)

2 (0.7)

0

Clormadinona; etinilestradiol

1 (0.3)

0

4 (1.5)

2 (1.3)

Etonogestrel

4 (1.2)

0

3 (1.1)

0

Medroxiprogesterona

2 (0.6)

2 (1.0)

2 (0.7)

1 (0.6)

Dienogest; estradiol

1 (0.3)

0

3 (1.1)

1 (0.6)

Estradiol; nomegestrol

4 (1.2)

0

0

1 (0.6)

Etinilestradiol; norelgestromina

2 (0.6)

1 (0.5)

1 (0.4)

1 (0.6)

Ciproterona; etinilestradiol

3 (0.9)

1 (0.5)

0

0

Levonorgestrel

1 (0.3)

1 (0.5)

1 (0.4)

1 (0.6)

Noretisterona

0

1 (0.5)

2 (0.7)

1 (0.6)

Progesterona

0

0

1 (0.4)

3 (1.9)

Etinilestradiol ; noretisterona

1 (0.3)

0

2 (0.7)

0

Estrógeno sin especificar; progesterona

0

0

2 (0.7)

0

Etinilestradiol

0

1 (0.5)

1 (0.4)

0

Bazedoxifeno; estrogeno conjugado

0

1 (0.5)

0

0

Drospirenona

0

1 (0.5)

0

0

Drospirenone; Etinilestradiol ; levomefolato

0

1 (0.5)

0

0

Dydrogesterona; estradiol

0

0

0

1 (0.6)

Estradiol; Noretisterona 

0

0

1 (0.4)

0

Estradiol; trimegestona

0

0

1 (0.4)

0

Estriol

1 (0.3)

0

0

0

Estrógeno sin especificar; medroxiprogesterona

0

0

1 (0.4)

0

Estrogeno conjugado

1 (0.3)

0

0

0

Etinilestradiol ; etonogestrel

0

0

1 (0.4)

0

Etinilestradiol; Etinodiol

0

0

1 (0.4)

0

Etinilestradiol; linestrenol 

0

1 (0.5)

0

0

Etinilestradiol; norgestrel

0

0

0

1 (0.6)

Anticonceptivos hormonales de uso sistémico

0

0

1 (0.4)

0

Hidroxiprogesterona

0

0

1 (0.4)

0

Tibolona

0

0

1(0.4)

0

Siglas y abreviaturas: ATC =  sistema de clasificación anatómico-químico-terapéutica ; BARI = baricitinib; PBO = placebo.

Interacciones farmacológicas entre baricitinib y los anticonceptivos orales

Estudios farmacocinéticos con sustratos

No se dieron efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de BARI cuando este medicamento se administró de forma concomitante con:

  • un inhibidor de la CYP3A (ketoconazol),

  • un inhibidor de las CYP2C19/CYP2C9/CYP3A (fluconazol),

  • un inductor de la CYP3A (rifampicina),

  • un inhibidor de la Pgp (ciclosporina) o

  • metotrexato (MTX).7

La administración concomitante con BARI no tuvo efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de:

  • un sustrato de la CYP3A (simvastatina o Microgynon® [(Bayer, Reino Unido; etinilestradiol/levonorgestrel]),

  • un sustrato de la OATP1B1 (ácido de simvastatina),

  • un sustrato de la Pgp (digoxina) o

  • un sustrato de OAT1, OAT3 y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) (MTX).6,7

Metabolismos y eliminación

El principal mecanismo de aclaramiento de BARI es la eliminación renal, mediante la filtración glomerular y la secreción activa mediante OAT3, Pgp, BCRP y MATE2-K.1

En un estudio de farmacología clínica, BARI se excretó principalmente sin modificar en la orina (el 69 %) y en las heces (el 15 %). Baricitinib se metaboliza a través del CYP3A4, aunque se ha observado que solo el 6 % de la dosis se somete a biotransformación.1

Información recogida en la ficha técnica de baricitinib sobre las interacciones farmacológicas

Posibilidad de que otros medicamentos afecten la farmacocinética de baricitinib

Necesidad de ajustar la dosis en los pacientes que tomen inhibidores de OAT3

La dosis recomendada para los pacientes que tomen inhibidores del transportador de aniones orgánicos 3 (OAT3) con un fuerte potencial inhibidor, tales como probenecid, es de 2 mg una vez al día.1

In vitro, baricitinib es un sustrato de:1

  • el transportador de aniones orgánicos (OAT)3,

  • la P-glucoproteína (Pgp),

  • la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP) y

  • la proteína de extrusión de múltiples fármacos y toxinas (MATE)2-K.

En un estudio de farmacología clínica, la administración de probenecid (un inhibidor de OAT3 con gran capacidad de inhibición) provocó aproximadamente:

  • la duplicación del AUC(0-∞) con

  • ningún cambio en el tmáx o la Cmáx de baricitinib.1

En consecuencia, la dosis recomendada en pacientes que reciban inhibidores de OAT3 con gran capacidad de inhibición, como probenecid, es de 2 mg una vez al día.1

No se han realizado estudios de farmacología clínica con inhibidores de OAT3 con menor capacidad de inhibición.1

  • El profármaco leflunomida se convierte rápidamente a teriflunomida, que es un inhibidor débil de OAT3 y, por lo tanto, puede asociarse con mayor exposición a baricitinib.
    Dado que no se han realizado estudios de interacción específicos, debe actuarse con precaución cuando leflunomida o teriflunomida se administran de forma concomitante con baricitinib.

  • La administración concomitante de los inhibidores de OAT3 ibuprofeno y diclofenaco pueden provocar mayor exposición a baricitinib; sin embargo, su capacidad de inhibición de OAT3 es menor en comparación con probenecid, y por lo tanto no se espera que se produzcan interacciones clínicamente relevantes.1

La administración concomitante de baricitinib y ciclosporina (un inhibidor de Pgp/BCRP) o metotrexato (sustrato de diferentes transportadores, incluidos OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 y MRP4) no provocó ningún efecto clínicamente significativo sobre la exposición de baricitinib.1

Baricitinib es un sustrato del citocromo P450

In vitro, baricitinib es un sustrato de la enzima citocromo P450 (CYP)3A4 , aunque menos del 10 % de la dosis se metaboliza mediante oxidación.1

En los estudios de farmacología clínica, la administración concomitante de baricitinib con ketoconazol (un fuerte inhibidor de CYP3A) no se asoció con efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética de baricitinib.1

La administración concomitante de baricitinib con fluconazol (un inhibidor moderado de CYP3A/CYP2C19/CYP2C9) o rifampicina (un fuerte inductor de CYP3A4) no se asoció con cambios clínicamente significativos sobre la exposición a baricitinib.1

Posibilidad de que baricitinib afecte la farmacocinética de otros medicamentos

Efecto sobre los transportadores de baricitinib

In vitro, baricitinib no es un inhibidor de

  • OAT1,  OAT2, OAT3,

  • el transportador de cationes orgánicos (OCT) 2,

  • OATP1B1, OATP1B3,

  • BCRP,

  • MATE1 y MATE2-K

en concentraciones clínicamente relevantes.1

Baricitinib puede ser un inhibidor clínicamente relevante de OCT1; sin embargo, en la actualidad no se conocen sustratos selectivos de la OCT1 para los que puedan predecirse interacciones clínicamente significativas.1

En los estudios de farmacología clínica no se produjeron efectos clínicamente significativos sobre la exposición a baricitinib cuando se administró de forma concomitante con digoxina (un sustrato de la Pgp) o metotrexato (un sustrato de distintos transportadores).1

Efecto de baricitinib sobre el citocromo P450

En los estudios de farmacología clínica, la administración concomitante de baricitinib con los sustratos del CYP3A simvastatina, etinilestradiol o levonorgestrel no se asoció con cambios clínicamente significativos en la farmacocinética de estos medicamentos.1

Uso clínico de los tratamientos anticonceptivos orales y baricitinib

El médico responsable puede utilizar la información proporcionada, los antecedentes médicos del paciente y los medicamentos concomitantes que tome, así como otros factores individuales, a la hora de evaluar la situación y abordarla. Asimismo, debe considerar los posibles riesgos y beneficios de las opciones terapéuticas y realizar el seguimiento adecuado.

Referencias

1. Olumiant [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

2. Simpson EL, Lacour JP, Spelman L, et al. Baricitinib in patients with moderate-to-severe atopic dermatitis and inadequate response to topical corticosteroids: results from two randomized monotherapy phase III trials. Br J Dermatol. 2020;183(2):242-255. http://dx.doi.org/10.1111/bjd.18898

3. A long-term study of baricitinib (LY3009104) with topical corticosteroids in adults with moderate to severe atopic dermatitis that are not controlled with cyclosporine or for those who cannot take oral cyclosporine because it is not medically advisable (BREEZE-AD4). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03428100. Updated May 11, 2021. Accessed June 15, 2021. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03428100

4. Simpson E, Forman S, Silverberg J, et al. Efficacy and safety of baricitinib in moderate-to-severe atopic dermatitis: results from a randomized, double-blinded, placebo-controlled phase 3 clinical trial (BREEZE-AD5). Abstract presented at: Revolutionizing Atopic Dermatitis (RAD Virtual) Symposium; April 5, 2020. Accessed April 5, 2020. https://revolutionizingad.com/images/resources/2020Virtual/Abstracts/130_Simpson_RAD_Abstract_Submitted_02March2020.pdf

5. Reich K, Kabashima K, Peris K, et al. Efficacy and safety of baricitinib in combination with topical corticosteroids in moderate to severe atopic dermatitis: results of a phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled 16-week trial (BREEZE-AD7) [abstract]. European Academy of Dermatology 28th Congress; October 9-13, 2019; Madrid, Spain.

6. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

7. Payne C, Zhang X, Shahri N, et al. Evaluation of potential drug-drug interactions with baricitinib. Ann Rheum Dis. 2015;74(suppl 2):1063. European League Against Rheumatism abstract AB0492. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2015-eular.1627

Fecha última revisión: 08 de marzo de 2022


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