Retsevmo ® ▼ (selpercatinib)

Pendiente de precio y financiación

La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.

Retsevmo® (selpercatinib): pruebas del gen RET

Existen varios métodos recomendados para confirmar el estado del gen RET. Las directrices de las pruebas del gen RET varían según el tipo de tumor de tiroides o de pulmón.

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Tumores con alteración del gen RET 

Las pruebas moleculares en tumores se realizan para:

  • facilitar un diagnóstico identificando las características tumorales;
  • identificar los biomarcadores predictivos y de pronóstico que se pueden usar a la hora de analizar los posibles resultados clínicos;
  • identificar a los pacientes adecuados para los ensayos clínicos; e
  • identificar las terapias sistémicas o dirigidas apropiadas.1

Las pruebas moleculares también pueden identificar mutaciones procesables, definidas como mutaciones que trata directa o indirectamente un producto aprobado o en fase de investigación clínica.2

“Tumores con alteración del gen RET” es un término amplio que abarca dos conjuntos de cambios genéticos: las fusiones del gen RET y las mutaciones del gen RET.3,4

Estas alteraciones activan posteriores vías de señalización de RET que promueven la proliferación y la supervivencia celular en el cáncer.3

Pruebas moleculares en tumores

El método de prueba molecular más apropiado depende del tipo de alteración. Se proporciona una descripción general de los métodos de prueba recomendados en la Métodos de prueba por tipo de alteración.

Métodos de prueba por tipo de alteración

Método de prueba

Tipo de alteración

PCR específica de alelo5

FISH6-11

IHC6,11-13

Chip de ADN14

NGS3,15,16

RT-PCR17

Secuenciación
de Sanger18

Sustituciones de un solo nucleótido e indeles

NA

NA

NA

NA

Amplificaciones del número de copias

NA

NA

NA

NA

Reordenamientos y fusiones

NA

NA

NA

NA

Nivel de expresión de proteínas

NA

NA

NA

NA

NA

NA

Abreviaturas: FISH = hibridación fluorescente in situ; IHC = inmunohistoquímica; NA = no aplicable; NGS = secuenciación masiva; PCR = reacción de polimerasa en cadena; RT = transcriptasa inversa.

Hay varios métodos de prueba apropiados para diagnosticar mutaciones del gen RET.

La secuenciación masiva es un método de prueba amplio y completo que analiza el ADN o el ARN para detectar el gen RET.6 Este método permite realizar pruebas multiplex en una pequeña cantidad de tejido y detectar biomarcadores frecuentes e infrecuentes relacionados con el cáncer.15 La plataforma de NGS:

  • permite una detección precisa y sensible de las fusiones, mutaciones y amplificaciones de los genes;
  • permite la identificación potencial de las fusiones del gen RET como eventos dentro del marco; y
  • permite la detección de agentes anteriores y alteraciones genómicas concurrentes que afecten a genes distintos del gen RET.3,6,11,15

La secuenciación masiva es adecuada para analizar las muestras fijadas con formalina y embebidas en parafina, y se puede adaptar para las muestras de biopsia líquida.6

Aunque las pruebas de tejido son más invasivas para el paciente, resultan preferibles porque:

  • es posible que una alteración del gen RET que se encuentre en una biopsia no se encuentre en la sangre a través de una biopsia líquida; y
  • hasta un 30 % de las alteraciones del gen RET pueden no detectarse si solo se analiza el ADNtc.19,20

Se proporciona una descripción general de los métodos de prueba de RET por orden de preferencia en la Métodos de prueba del gen RET.

Métodos de prueba del gen RET

Método de pruebaa

Descripción

Ventaja

Desventaja

Apropiado para pruebas del gen RET

Tiempo necesario para completar la prueba

NGS3,15,16

  • Permite realizar pruebas multiplex en una pequeña cantidad de tejido
  • Detecta biomarcadores frecuentes e infrecuentes relacionados con el cáncer 
  • Altamente sensible y específico
  • Consulta simultánea de objetivos potencialmente procesables
  • Detecta fusiones conocidas y nuevas
  • No hay modelos estandarizados ni directrices sobre NGS en la práctica clínica
  • Puede identificar variantes de baja frecuencia con interpretación desconocida de importancia

2-4 semanas21

NGS basada en ADN15,22-24

 

Identificación e información de la mutación del gen RET

Cobertura deficiente de algunas secuencias intrónicas


NGS basada en ARN6,15,17

 

Información no sesgada de la fusión; sin problemas de cobertura de intrones

Afectado por la calidad del ARN


RT-PCR11,25-29

Utiliza ARN extraído de tejido para producir ADNc y usa sondas separadas para cada agente de 5'

  • Rápido
  • Relativamente económico
  • Es específico para identificar los agentes de fusión del gen RET conocidos y no detecta los nuevos reordenamientos del gen RET

Las PCR están diseñadas para las fusiones predominantes, y la frecuencia real de las fusiones del gen RET se subestima 

1-2 días21

FISH6-11,30

Localiza las posiciones de secuencias de ADN específicas en los cromosomas 

Estándar muy sensible y definitivo para detectar un reordenamiento del gen RET, independientemente del agente de fusión

  • Falta de límites estándar para definir los resultados de positividad de fusión del gen RET en una especificidad deficiente
  • Tasas altas de FP y FN
  • No puede detectar la información de la mutación

Circunstancias infrecuentes

2-3 días21

IHC6,11-13

Utiliza anticuerpos para encontrar antígenos tisulares que se expresan con ciertos tipos de cáncer

Ampliamente disponible

  • Poco fiable en la detección de los reordenamientos del gen RET
  • Baja sensibilidad
  • Especificidad variable
  • FP y FN significativos

No

2 días31

Abreviaturas: ADNc = ácido desoxirribonucleico complementario; FISH = hibridación fluorescente in situ; FN = falso negativo; FP = falso positivo; IHC = inmunohistoquímica; NGS = secuenciación masiva; PCR = reacción de polimerasa en cadena; RET = reordenamiento durante la transfección; RT = transcriptasa inversa.

aEn orden descendente de aceptabilidad.

Directrices clínicas de pruebas

Cáncer de pulmón no microcítico

En general,  IASLC, CAP y AMP recomiendan que los pacientes con adenocarcinoma se sometan a pruebas de detección de variantes de EGFR, ALK y ROS1. También se recomienda que BRAF se incluya en un panel más amplio.25,26

Además de estas recomendaciones, la National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®) también recomienda realizar pruebas de mutaciones de omisión del exón 14 de MET y fusiones del gen NTRK.32

Se proporciona una descripción general de las directrices clínicas de pruebas del gen RET en cáncer de pulmón en la Directrices clínicas de pruebas del gen RET en cáncer de pulmón.

Directrices clínicas de pruebas del gen RET en cáncer de pulmón

 

NCCN®32a

IASLC/CAP/AMP25,26

ESMO33

Pruebas del gen RET

Recomendación de la categoría 2A como parte del cribado rutinario de biomarcadores.bc

Considerar pruebas

No recomendado como ensayo rutinario independiente

  • Apropiado como parte de un panel más amplio, ya sea inicialmente o si es negativo para EGFR, ALK y ROS1

Actualmente no se recomienda rutinariamente la focalización ni las pruebas

Otras recomendaciones

Realizar pruebas moleculares y aconsejar un perfilado molecular amplio para identificar mutaciones impulsoras infrecuentes para las que se dispone de tratamiento o hay ensayos clínicos en curso.b

Preferencia de los paneles multiplex/NGS amplios respecto a las pruebas de un solo gen para identificar una gama más amplia de alteraciones procesables

Fomento de la inclusión en ensayos clínicos abiertos

Abreviaturas: ALK = quinasa de linfoma anaplásico; AMP = Asociación de Patología Molecular; CAP = College of American Pathologists; EGFR = receptor del factor de crecimiento epidérmico; ESMO = Sociedad Europea de Oncología Médica; IASLC = Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón; NCCN = National Comprehensive Cancer Network; NGS = secuenciación masiva; RET = reordenamiento durante la transfección.

a La NCCN® no ofrece garantías de ningún tipo respecto a su contenido, uso o aplicación y rechaza toda responsabilidad por su aplicación o uso.

bLas directrices de la NCCN® para CPNM proporcionan recomendaciones de biomarcadores específicos que deben probarse y recomiendan técnicas de prueba, pero no respaldan ningún ensayo de biomarcadores específico disponible comercialmente.

cCategoría 2A: según evidencia de nivel inferior, existe un consenso uniforme en la NCCN respecto a lo adecuado de la intervención.

Cáncer de tiroides

Las pruebas moleculares en cáncer de tiroides pueden ayudar a elegir entre las opciones de tratamiento disponibles, así como a identificar a los pacientes aptos para participar en ensayos clínicos.34

El cáncer medular de tiroides (CMT) es un subconjunto de aproximadamente el 1% al 2% de todos los casos de cáncer de tiroides.35 Aproximadamente el 75% de los casos de CMT son esporádicos y el 25% son hereditarios.35 Las pruebas moleculares pueden clasificar el CMT somático como MEN2a (que incluye ácido linoleico conjugado asociado o enfermedad de Hirschsprung) o MEN2b. Las pautas varían según la clasificación del CMT somático.36

Las pruebas moleculares también pueden determinar la presencia de RET. La mayoría de los pacientes con NEM2A o NEM2B y CMT familiar tienen mutaciones de la línea germinal de RET y aproximadamente el 50 % de los pacientes con CMT esporádico tienen mutaciones somáticas de RET.36

Aproximadamente el 15 %-30 % de los nódulos tiroideos se clasifican como citológicamente indeterminados mediante AAF en el momento del diagnóstico. Se han desarrollado pruebas moleculares para ayudar en el diagnóstico y la gestión adecuada de estas lesiones y para:

  • evitar cirugías innecesarias para nódulos tiroideos benignos;
  • identificar tumores de alto riesgo para una posible tiroidectomía total; e
  • identificar nódulos premalignos con riesgo de bajo a intermedio de posible lobectomía.37

Se proporciona una descripción general de las directrices de pruebas del gen RET en cáncer de tiroides en la Directrices clínicas de pruebas del gen RET en cáncer medular de tiroides.

Directrices clínicas de pruebas del gen RET en cáncer medular de tiroides

 

ATA38
(en el momento del diagnóstico)

ATA36
(prueba somática del tumor para decisiones de pronóstico y tratamiento)

ESMO39

NCCN®ab34

Pruebas del gen RET

Debe considerarse la posibilidad de realizar pruebas en citología sospechosa con un panel de mutación de 7 genes

Prueba en:

  • CMT
  • CMT esporádico
  • familiares de primer grado de pacientes con CMT
  • pacientes con CLA
  • padres de lactantes con fenotipo clásico NEM2B
  • lactantes/niños con EH y mutaciones de la línea germinal del exón 10 del gen RET
  • adultos con mutaciones de NEM2A y del exón 10 con síntomas de EH

Pruebas moleculares, incluido el gen RET para nódulos tiroideos

Prueba en:

  • CMT en AAF o después de una cirugía de tiroides
  • enfermedad localmente recurrente avanzada o metastásica no susceptible de tratamiento con YRA
  • CMT esporádico de nuevo diagnóstico
  • WT de la línea germinal o desconocido con CMT recurrente o persistente
  • mutación de la línea germinalc
  • CMT NEM2A
  • CMT NEM2B
  • miembros de la familia

Otras recomendaciones

NA

A los padres que no quieran realizar pruebas del gen RET prenatales se les debe ofrecer asesoramiento genético

NA

Debe considerarse la posibilidad de realizar pruebas en muestras de AAF que son indeterminadas

Abreviaturas: ATA = Asociación Americana del Tiroides; CLA = ácido linoleico conjugado; ESMO = Sociedad Europea de Oncología Médica; AAF = aspiración con aguja fina; EH = enfermedad de Hirschsprung; NEM = neoplasia endocrina múltiple; CMT = carcinoma medular de tiroides; NA = no aplicable; NCCN = National Comprehensive Cancer Network; YRA = yodo radiactivo; RET = reordenamiento durante la transfección; WT = tipo salvaje. 

aLos marcadores moleculares deben interpretarse con precaución y en el contexto de las características clínicas, radiológicas y citológicas de cada paciente.

bLa NCCN® no ofrece garantías de ningún tipo respecto a su contenido, uso o aplicación y rechaza toda responsabilidad por su aplicación o uso.

cSe deben realizar pruebas de mutación específicas y asesoramiento genético en los miembros de la familia.

Referencias

1Normanno N, Denis MG, Thress KS, et al. Guide to detecting epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations in ctDNA of patients with advanced non-small-cell lung cancer. Oncotarget. 2017;8(7):12501-12516. https://doi.org/10.18632/oncotarget.13915

2Meric-Bernstam F, Johnson A, Holla V, et al. A decision support framework for genomically informed investigational cancer therapy. JNCI. 2015;107(7). https://doi.org/10.1093/jnci/djv098

3Drilon A, Hu ZI, Lai GGY, Tan DSW. Targeting RET-driven cancers: lessons from evolving preclinical and clinical landscapes. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(3):151-167. https://doi.org/10.1038/nrclinonc.2017.175

4Mulligan LM. RET revisited: expanding the oncogenic portfolio. Nat Rev Cancer. 2014;14(3):173-186. https://doi.org/10.1038/nrc3680

5Lang AH, Drexel H, Geller-Rhomberg S, et al. Optimized allele-specific real-time PCR assays for the detection of common mutations in KRAS and BRAF. J Mol Diagn. 2011;13(1):23-28. https://doi.org/10.1016/j.jmoldx.2010.11.007

6Garinet S, Laurent-Puig P, Blons H, Oudart JB. Current and future molecular testing in NSCLC, what can we expect from new sequencing technologies? J Clin Med. 2018;7(6):144. https://doi.org/10.3390/jcm7060144

7Lee SE, Lee B, Hong M, et al. Comprehensive analysis of RET and ROS1 rearrangement in lung adenocarcinoma. Mod Pathol. 2015;28(4):468-479. https://doi.org/10.1038/modpathol.2014.107

8Chen F, Clark DP, Hawkins AL, et al. A break-apart fluorescence in situ hybridization assay for detecting RET translocations in papillary thyroid carcinoma. Cancer Genet Cytogenet. 2007;178(2):128-134. https://doi.org/10.1016/j.cancergencyto.2007.07.006

9Musholt TJ, Staubitz JI, Cámara RJ, et al. Detection of RET rearrangements in papillary thyroid carcinoma using RT-PCR and FISH techniques - a molecular and clinical analysis. Eur J Surg Oncol. 2019;45(6):1018-1024. https://doi.org/10.1016/j.ejso.2018.11.009

10Go H, Jung YJ, Kang HW, et al. Diagnostic method for the detection of KIF5B-RET transformation in lung adenocarcinoma. Lung Cancer. 2013;82(1):44-50. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2013.07.009

11Ferrara R, Auger N, Auclin E, Besse B. Clinical and translational implications of RET rearrangements in non–small cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2018;13(1):27-45. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2017.10.021

12Rebelo S, Domingues R, Catarino AL, et al. Immunostaining and RT-PCR: different approaches to search for RET rearrangements in patients with papillary thyroid carcinoma. Int J Oncol. 2003;23(4)1025-1032. https://doi.org/10.3892/ijo.23.4.1025

13Cerilli LA, Mills SE, Rumpel CA, et al. Interpretation of RET immunostaining in follicular lesions of the thyroid. Am J Clin Pathol. 2002;118(2):186-193. https://doi.org/10.1309/53UC-4U88-RRTN-H33G

14Bolón-Canedo V, Alonso-Betanzos A, López-de-Ullibarri I, Cao R. Challenges and future trends for microarray analysis. Methods Mol Biol. 2019;1986:283-293. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-9442-7_14

15Drilon A, Wang L, Arcila ME, et al. Broad, hybrid capture-based next-generation sequencing identifies actionable genomic alterations in lung adenocarcinomas otherwise negative for such alterations by other genomic testing approaches. Clin Cancer Res. 2015;21(16):3631-3639. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-14-2683

16Khoo C, Rogers TM, Fellowes A, et al. Molecular methods for somatic mutation testing in lung adenocarcinoma: EGFR and beyond. Transl Lung Cancer Res. 2015;4(2):126-141. https://doi.org/10.3978/j.issn.2218-6751.2015.01.10

17Vaughn CP, Costa JL, Feilotter HE, et al. Simultaneous detection of lung fusions using a multiplex RT-PCR next generation sequencing-based approach: a multi-institutional research study. BMC Cancer. 2018;18(1):828. https://doi.org/10.1186/s12885-018-4736-4

18Simbolo M, Mian C, Barollo S, et al. High-throughput mutation profiling improves diagnostic stratification of sporadic medullary thyroid carcinomas. Virchows Arch. 2014;465(1):73-78. https://doi.org/10.1007/s00428-014-1589-3

19Hou H, Yang X, Zhang J, et al. Discovery of targetable genetic alterations in advanced non-small cell lung cancer using a next-generation sequencing-based circulating tumor DNA assay. Sci Rep. 2017;7(1):14605. https://doi.org/10.1038/s41598-017-14962-0

20Villaflor V, Won B, Nagy R, et al. Biopsy-free circulating tumor DNA assay identifies actionable mutations in lung cancer. Oncotarget. 2016;7(41):66880-66891. https://doi.org/10.18632/oncotarget.11801

21Vnencak-Jones CL, Berger MF, Pao W. Types of molecular tumor testing. My Cancer Genome. 2020. Updated February 3, 2020. Accessed February 12, 2020. https://www.mycancergenome.org/content/molecular-medicine/types-of-molecular-tumor-testing/

22Yu Y, Dong L, Li D, et al. Targeted DNA sequencing detects mutations related to susceptibility among familial non-medullary thyroid cancer. Sci Rep. 2015;5(1):16129. https://doi.org/10.1038/srep16129

23Davies KD, Le AT, Sheren J, et al. Comparison of molecular testing modalities for detection of ROS1 rearrangements in a cohort of positive patient samples. J Thorac Oncol. 2018;13(10):1474-1482. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2018.05.041

24Lih CJ, Harrington RD, Sims DJ, et al. Analytical validation of the next-generation sequencing assay for a nationwide signal-finding clinical trial: molecular analysis for therapy choice clinical trial. J Mol Diagn. 2017;19(2):313-327. https://doi.org/10.1016/j.jmoldx.2016.10.007

25Lindeman NI, Cagle PT, Aisner DL, et al. Updated molecular testing guideline for the selection of lung cancer patients for treatment with targeted tyrosine kinase inhibitors: guideline from the College of American Pathologists, the International Association for the Study of Lung Cancer, and the Association for Molecular Pathology. J Thorac Oncol. 2018;13(3):323-358. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2017.12.001

26Lindeman NI, Cagle PT, Aisner DL, et al. Updated molecular testing guideline for the selection of lung cancer patients for treatment with targeted tyrosine kinase inhibitors: guideline from the College of American Pathologists, the International Association for the Study of Lung Cancer, and the Association for Molecular Pathology. Arch Pathol Lab Med. 2018;142(3):321-346. https://doi.org/10.5858/arpa.2017-0388-CP

27Zhang T, Lu Y, Ye Q, et al. An evaluation and recommendation of the optimal methodologies to detect RET gene rearrangements in papillary thyroid carcinoma. Genes Chromosomes Cancer. 2015;54(3):168-176. https://doi.org/10.1002/gcc.22229

28Caria P, Dettori T, Frau DV, et al. Assessing RET/PTC in thyroid nodule fine-needle aspirates: the FISH point of view. Endocr Relat Cancer. 2013;20(4):527-536. https://doi.org/10.1530/ERC-13-0157

29Colato C, Vicentini C, Cantara S, et al. Break-apart interphase fluorescence in situ hybridization assay in papillary thyroid carcinoma: on the road to optimizing the cut-off level for RET/PTC rearrangements. Eur J Endocrinol. 2015;172(5):571-582. https://doi.org/10.1530/EJE-14-0930

30Tsuta K, Kohno T, Yoshida A, et al. RET-rearranged non-small-cell lung carcinoma: a clinicopathological and molecular analysis. Br J Cancer. 2014;110(6):1571-1578. https://doi.org/10.1038/bjc.2014.36

31Kim SW, Roh J, Park CS. Immunohistochemistry for pathologists: protocols, pitfalls, and tips. J Pathol Transl Med. 2016;50(6):411-418. https://doi.org/10.4132/jptm.2016.08.08

32Referenced with permission from the NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Non-Small Cell Lung Cancer V.8.2020. © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2020. All rights reserved. Accessed September 15, 2020. To view the most recent and complete version of the guideline, go online to NCCN.org.

33Planchard D, Popat S, Kerr K, et al; ESMO Guidelines Committee. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2018;29(suppl 4):iv192-iv237. http://dx.doi.org/10.1093/annonc/mdy275

34Referenced with permission from the NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Guideline for Thyroid Carcinoma V.1.2020. © National Comprehensive Cancer Network, Inc 2020. Accessed June 19, 2020. To view the most recent and complete version of the guideline, go online to NCCN.org.

35Medullary thyroid cancer. American Thyroid Association. Accessed February 12, 2020. https://www.thyroid.org/medullary-thyroid-cancer/

36Wells SA Jr., Asa SL, Dralle H, et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid. 2015;25(6):567-610. http://dx.doi.org/10.1089/thy.2014.0335

37Nishino M, Nikiforova M. Update on molecular testing for cytologically indeterminate thyroid nodules Arch Pathol Lab Med. 2018;142(4):446-457. https://doi.org/10.5858/arpa.2017-0174-RA

38Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, et al. 2015 American Thyroid Association management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer: the American Thyroid Association Guidelines Task Force on thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid. 2016;26(1):1-33. https://doi.org/10.1089/thy.2015.0020

39Pacini F, Castagna MG, Brilli L, et al. Thyroid cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012;23(suppl 7):110-119. https://doi.org/10.1093/annonc/mds230

NOTA ADICIONAL

Este medicamento, autorizado por las autoridades sanitarias europeas está actualmente en trámite ante las autoridades sanitarias españolas para determinar las condiciones de financiación pública.

Glosario

ALK = quinasa de linfoma anaplásico 

AMP = Asociación de Patología Molecular

BRAF = fibrosarcoma de aceleración rápida B

CAP = College of American Pathologists

ADNtc = ADN tumoral circulante

EGFR = receptor del factor de crecimiento epidérmico

AAF = aspiración con aguja fina

IASLC = Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón

NEM = neoplasia endocrina múltiple

MET = protooncogén MET

CMT = cáncer medular de tiroides

NCCN = National Comprehensive Cancer Network

NTRK = quinasa del receptor de tropomiosina neurotrófica

NGS = secuenciación masiva 

RET = reordenamiento durante la transfección

Fecha última revisión: 01 de septiembre de 2020


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