Retsevmo ® ▼ (selpercatinib)

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Retsevmo® (selpercatinib): información general sobre RET

El receptor de tirosina quinasa RET (reordenamiento durante la transfección) realiza funciones esenciales en el desarrollo normal del riñón y del sistema nervioso entérico, así como en el mantenimiento de varios tipos de tejidos adultos.

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Información detallada

El receptor de tirosina quinasa (RTK) RET realiza funciones esenciales en el desarrollo normal del riñón y del sistema nervioso entérico, así como en el mantenimiento de varios tipos de tejidos adultos, como los siguientes:

  • tejido nervioso;
  • tejido neuroendocrino;
  • tejido hematopoyético; y
  • tejido de células germinales masculinas.1

El RTK RET es el receptor de los ligandos pertenecientes a la familia del factor neurotrófico derivado de la glía (GFL). La familia GFL se compone del factor neurotrófico derivado de la glía (GDNF), neurturina, persefina y artemina. Estos ligandos no pueden unirse a RET por sí solos, sino que requieren subunidades de unión al ligando que actúen como correceptor, conocidas como correceptores de GFRα (receptor alfa de la familia del factor neurotrófico derivado de la glía). Durante la activación de RET, los GFL se unen a 4 correceptores de GFRα diferentes.1

El complejo GFL-GFRα induce la homodimerización de RET, que activa los dominios de quinasas intracelulares. Esta acción da como resultado la autofosforilación del receptor de RET y posterior activación de las vías de transducción de señales responsables de lo siguiente:

  • crecimiento celular;
  • supervivencia;
  • diferenciación; y
  • proliferación.1

El gen RET puede verse alterado por 2 mecanismos principales:

  • reordenamientos cromosómicos que fusionen el dominio de la quinasa RET con un dominio de dimerización de la proteína asociada, produciendo proteínas híbridas con actividad independiente del ligando;2-5 o
  • mutaciones puntuales que activen directa o indirectamente el receptor tirosina quinasa RET.6-8

Las alteraciones genéticas en el gen RET participan en la patogénesis de varios tipos de cáncer humano. En el caso de RET, las fusiones y mutaciones son las principales alteraciones.7 El término “tumores con alteración del gen RET” abarca las fusiones del gen RET y las mutaciones del gen RET, como se describe en la Tumores con alteración del gen RET.

Tumores con alteración del gen RET1,9,10

 

Fusiones del gen RET

Mutaciones del gen RET

Descripción

Anomalías genómicas que se producen cuando el gen RET se fusiona con otro gen no relacionado.
El gen híbrido deja de funcionar con normalidad, lo que puede dar lugar a una sobreproducción de proteínas de RET anómalas que permanecen activadas constantemente y que provocan un crecimiento celular incontrolado.

Anomalías genómicas que se producen cuando un pequeño cambio en el gen RET altera la función de la proteína, que provoca un crecimiento celular incontrolado.

Alteraciones más frecuentes

  • KIF5B en cáncer de pulmón;
  • CCDC6 y NCOA4 en cáncer de tiroides;

RET M918T.

Predominio

  • 2 % de los casos de CPNM;
  • 10 %-20 % de los casos de cáncer papilar y otros tipos de cáncer de tiroides;
  • 1 % de los casos de cáncer de páncreas, cáncer de glándulas salivales, cáncer de Spitz, CCR, cáncer de ovario y trastorno mieloproliferativo;

Parece limitarse al CMT, con los siguientes porcentajes aproximados:

  • >60 % en el CMT esporádico; y
  • >90 % en el CMT hereditario.

Abreviaturas: CCDC6 = dominio en espiral con 6; CCR = cáncer colorrectal; KIF5B = miembro de la familia quinesina 5B; CMT = cáncer medular de tiroides; NCOA4 = coactivador 4 de receptor nuclear; CPNM = cáncer de pulmón no microcítico; RET = reordenamiento durante la transfección.

Se puede acceder a una representación visual detallada del mecanismo de la enfermedad de los tumores con alteración del gen RET haciendo clic aquí

Referencias

1Drilon A, Hu ZI, Lai GGY, Tan DSW. Targeting RET-driven cancers: lessons from evolving preclinical and clinical landscapes. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(3):151-167. https://doi.org/10.1038/nrclinonc.2017.175

2Romei C, Ciampi R, Elisei, R. A comprehensive overview of the role of the RET proto-oncogene in thyroid carcinoma. Nat Rev Endocrinol. 2016;12(4):192-202. https://doi.org/10.1038/nrendo.2016.11

3Kohno T, Ichikawa H, Totoki Y, et al. KIF5B-RET fusions in lung adenocarcinoma. Nat Med. 2012;18(3):375-377. https://doi.org/10.1038/nm.2644

4Takeuchi K, Soda M, Togashi Y, et al. RET, ROS1 and ALK fusions in lung cancer. Nat Med. 2012;18(3):378-381. https://doi.org/10.1038/nm.2658

5Lipson D, Capelletti M, Yelensky R, et al. Identification of new ALK and RET gene fusions from colorectal and lung cancer biopsies. Nat Med. 2012;18(3):382-384. https://doi.org/10.1038/nm.2673

6Donis-Keller H, Dou S, Chi D, et al. Mutations in the RET proto-oncogene are associated with MEN 2A and FMTC. Hum Mol Genet. 1993;2(7):851-856. https://doi.org/10.1093/hmg/2.7.851

7Mulligan LM, Kwok JB, Healey CS, et al. Germ-line mutations of the RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2A. Nature. 1993;363(6428):458-460. http://dx.doi.org/10.1038/363458a0

8Hofstra RM, Landsvater I, Ceccherini I, et al. A mutation in the RET proto-oncogene associated with multiple endocrine neoplasia type 2B and sporadic medullary thyroid carcinoma. Nature. 1994;367(6461):375-376. https://doi.org/10.1038/367375a0

9Pietrantonio F, Di Nicolantonio F, Schrock AB, et al. RET fusions in a small subset of advanced colorectal cancers at risk of being neglected. Ann Oncol. 2018;29(6):1394-1401. https://dx.doi.org/10.1093/annonc/mdy090

10Su X, He C, Ma J, et al. RET/PTC rearrangements are associated with elevated postoperative TSH levels and multifocal lesions in papillary thyroid cancer without concomitant thyroid benign disease. PLoS One. 2016;11(11):e0165596. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0165596

NOTA ADICIONAL

Este medicamento, autorizado por las autoridades sanitarias europeas está actualmente en trámite ante las autoridades sanitarias españolas para determinar las condiciones de financiación pública.

Fecha última revisión: 22 de enero de 2021


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