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Olumiant® (Baricitinib)

La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.

¿Qué efecto tiene Olumiant® (baricitinib) sobre los linfocitos y neutrófilos en pacientes con alopecia areata?

El recuento de linfocitos aumentó en las primeras 8 semanas, y el recuento de neutrófilos disminuyó en las primeras 16 semanas en los pacientes tratados con BARI; ambos recuentos se estabilizaron en sus niveles iniciales a lo largo del periodo extendido.

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Perfil de seguridad de baricitinib

Durante los ensayos clínicos, se notificaron valores de recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <1 x 109 células/l, recuento absoluto de linfocitos (RAL) <0,5 x 109 células/l y hemoglobina <8 g/dl.1

El recuento absoluto de linfocitos promedio aumentó 1 semana después del inicio del tratamiento, volvió al valor inicial en la semana 24 y después permaneció estable durante al menos 104 semanas. Para la mayoría de los pacientes, los cambios en el recuento de linfocitos se produjeron dentro del intervalo normal de referencia.1

Los recuentos medios de neutrófilos disminuyeron a las 4 semanas y permanecieron estables en el tiempo en un valor inicial a lo largo del tiempo. No hubo una relación clara entre la neutropenia y la aparición de infecciones graves. Sin embargo, en los ensayos clínicos, el tratamiento se interrumpió en los casos en los que se presentase un RAN <1 x 109 células/l.1 

Cambios en linfocitos y neutrófilos en los ensayos clínicos de alopecia areata

Cambios medios en los niveles de linfocitos y neutrófilos a lo largo del tiempo

Cambios en los linfocitos a lo largo del tiempo

En los pacientes tratados con baricitinib, se observaron pequeños aumentos medios respecto a la situación inicial en los recuentos de linfocitos durante las primeras 8 semanas que regresaron al valor inicial en la semana 12. Consulte la Evolución temporal de los cambios en los linfocitos en pacientes del programa clínico BRAVE-AA.

Evolución temporal de los cambios en los linfocitos en pacientes del programa clínico BRAVE-AA2,3

Descripción de la figura 1: Se observó un pequeño aumento medio en el recuento de linfocitos respecto al inicio con baricitinib frente al placebo durante las primeras 8 semanas del periodo de 36 semanas controlado con placebo.  En los pacientes tratados con baricitinib, el recuento medio de linfocitos aumentó en la semana 4, volvió al valor inicial en la semana 12 y, a continuación, se estabilizó ligeramente por encima del valor inicial hasta la semana 36. El recuento de linfocitos permaneció dentro de los límites normales durante el periodo controlado con placebo y el extendido, hasta las 76 semanas.

Abreviaturas: AA = alopecia areata; LLN = límite inferior de la normalidad; ULN = límite superior de la normalidad.

Cambios en los neutrófilos a lo largo del tiempo

En los pacientes tratados con baricitinib, se observó una ligera disminución en el recuento de neutrófilos respecto al inicio durante el periodo inicial que luego regresó al valor inicial en la semana 16. Consulte la Evolución temporal de los cambios en los neutrófilos en pacientes del programa clínico BRAVE-AA.

Evolución temporal de los cambios en los neutrófilos en pacientes del programa clínico BRAVE-AA2,3

Descripción de la figura 2: Los recuentos medios de neutrófilos mostraron una ligera disminución respecto al valor inicial en la semana 4 y hasta la semana 8. A continuación, regresaron al valor inicial en la semana 16. Los recuentos medios de neutrófilos permanecieron dentro de los límites normales durante el periodo controlado con placebo y el periodo extendido, hasta las 76 semanas.

Abreviaturas: AA = alopecia areata; LLN = límite inferior de la normalidad; ULN = límite superior de la normalidad.

Pacientes con valores disminuidos de linfocitos y neutrófilos

La Resumen de los cambios en linfocitos y neutrófilos en los ensayos clínicos sobre alopecia areata presenta los cambios en linfocitos y neutrófilos en los ensayos clínicos de baricitinib para alopecia areata (AA).

Resumen de los cambios en linfocitos y neutrófilos en los ensayos clínicos sobre alopecia areata2,3

 

Periodo de 36 semanas controlado con placebo

BARI AA extendido

All BARI AA

 

Placebo
N = 371
PYE = 243,2

BARI 2 mg
N = 365
PYE = 240,6

BARI 4 mg
N = 540
PYE = 363,4

BARI 2 mg
N = 383
PYE = 434,4

BARI 4 mg
N = 565
PYE = 794

Todas las dosis
N = 1303
PYE = 1868,3

n (%) [IR]

Recuento de neutrófilos disminuido

Cualquier aumento de grado CTCAEa

47 (12,8)
[19,3]

57 (15,8)
[23,7]

107 (20,0)
[29,4]

68 (18,0)
[15,7]

134 (23,9)
[16,9]

275 (21,3)
[14,7]

Aumento a grado CTCAE ≥ 3 (<1,0 × 109/l)

0

2 (0,6)
[0,8]

5 (0,9)
[1,4]

4 (1,1)
[0,9]

10 (1,8)
[1,3]

19 (1,5)
[1,0]

Que dieron lugar a la interrupción temporalb

0

0

1 (0,2)
[0,3]

2 (0,5)
[0,4]

1 (0,2)
[0,1]

3 (0,2)
[0,2]

Que dieron lugar a la interrupción permanenteb

0

0

0

0

0

1 (0,1)
[0,1]

Recuento de linfocitos disminuido

Cualquier aumento de grado CTCAEc

30 (8,2)
[12,3]

34 (9,4)
[14,1]

59 (11,0)
[16,2]

47 (12,4)
[10,8]

126 (22,5)
[15,9]

238 (18,4)
[12,7]

Aumento a grado CTCAE ≥ 3 (<0,5 × 109/l)

0

0

2 (0,4)
[0,6]

0

3 (0,5)
[0,4]

4 (0,3)
[0,2]

Que dieron lugar a la interrupción temporalb

0

0

1 (0,2)
[0,3]

0

1 (0,2)
[0,1]

1 (0,1)
[0,1]

Que dieron lugar a la interrupción permanenteb

0

0

1 (0,2)
[0,3]

0

1 (0,2)
[0,1]

1 (0,1)
[0,1]

Abreviaturas: AA = alopecia areata; BARI = baricitinib; CTCAE = criterios de terminología común para acontecimientos adversos (Common Terminology Criteria for Adverse Events); aj. = ajustado; IR = tasa de incidencia; PYE = pacientes-años de exposición.

Notas: Los aumentos porcentuales de CTCAE se basan en el número de pacientes en riesgo de anomalía específica. Los IR se calculan en función de los PYE.

aEl aumento del grado de CTCAE reflejó una disminución en los recuentos de neutrófilos.

bDatos de BARI AA extendido reportados como: n (% aj.) [IT aj.]

cEl aumento del grado de CTCAE reflejó una disminución en los recuentos de linfocitos.

Cambios de grado según CTCAE en linfocitos y neutrófilos

Los cambios hematológicos, incluidos los de linfocitos y neutrófilos, se definieron en función de las evaluaciones de laboratorio clínico de acuerdo con la versión 5.0 de las directrices de criterios de terminología común para acontecimientos adversos (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) (consulte la Criterios de terminología común para el recuento de linfocitos y el recuento absoluto de neutrófilos).2

Criterios de terminología común para el recuento de linfocitos y el recuento absoluto de neutrófilos2

Acontecimiento

Parámetro de laboratorio

Grado

Criterios en unidades del SI

Criterios en unidades de CNa

Linfopeniab

Recuento de linfocitos

0 (normal)

≥1100 millones/l

≥1,1 miles/µl

1

<1100 millones/l y ≥800 millones/l

<1,1 miles/µl y ≥0,8 miles/µl

2

<800 millones/l y ≥500 millones/l

<0,8 miles/µl y ≥0,5 miles/µl

3

<500 millones/l y ≥200 millones/l

<0,5 miles/µl y ≥0,2 miles/µl

4

<200 millones/l

<0,2 miles/µl

Neutropeniab

ANC

0 (normal)

≥2000 millones/l

≥2 miles/µl

1

<2000 millones/l y ≥1500 millones/l

<2 miles/µl y ≥1,5 miles/µl

2

<1500 millones/l y ≥1000 millones/l

<1,5 miles/µl y ≥1,0 miles/µl

3

<1000 millones/l y ≥500 millones/l

<1,0 miles/µl y ≥0,5 miles/µl

4

<500 millones/l

<0,5 miles/µl

Abreviaturas: ANC = recuento absoluto de neutrófilos; CN = convencional; CTCAE = criterios de terminología común para acontecimientos adversos (Common Terminology Criteria for Adverse Events); SI = Sistema Internacional.

aEl corte de CN solo está destinado a servir como referencia para el usuario. Para evitar errores de redondeo que pudiesen causar incoherencias entre los resultados de las 2 unidades, el análisis se basa en el corte en unidades del SI.

bSe ajustó el grado CTCAE sustituyendo el límite inferior de la normalidad por un valor único.

Cambios en el grado CTCAE de linfocitos

Durante el periodo controlado con placebo de 36 semanas y en el conjunto de análisis BARI AA extendido:

  • la mayoría de los aumentos de CTCAE fueron de grado 1 o 2; y  
  • no se observaron aumentos de grado 4.2

En el conjunto de análisis BARI AA extendido,

  • la mayoría de los aumentos de CTCAE fueron de grado 1 o 2;
  • las tasas de incidencia (TI) no aumentaron respecto al periodo controlado con placebo; y
  • no se observaron aumentos de grado 4.3

Además, las frecuencias y los IR de grado 3 o mayor de linfopenia (0,3 %, IR = 0,2) permanecieron bajos en el conjunto de análisis All BARI AA (consulte la Resumen de los cambios en linfocitos y neutrófilos en los ensayos clínicos sobre alopecia areata).2 

Cambios en el grado CTCAE de neutrófilos

Durante el periodo controlado con placebo de 36 semanas y el conjunto de análisis BARI AA extendido, la mayoría de los aumentos de CTCAE fueron de grado 1 o 2.2

En el conjunto de análisis BARI AA extendido,

  • la mayoría de los aumentos de CTCAE fueron de grado 1 o 2;
  • las tasas de incidencia de aumentos a grado ≥3 fueron similares para baricitinib 2 mg y 4 mg en comparación con el periodo controlado con placebo; y
  • las TI fueron similares para ambas dosis de baricitinib y menores que durante el periodo controlado con placebo.3

Además, en el conjunto de análisis All BARI AA, las frecuencias y las TI de neutropenia de grado 3 o mayor (1,5 %, TI = 1,0) se mantuvieron coherentes con una exposición más prolongada (consulte Resumen de los cambios en linfocitos y neutrófilos en los ensayos clínicos sobre alopecia areata).2

Se observaron aumentos de grado 4 en 5 pacientes tratados con baricitinib con:

  • 2 pacientes en el periodo controlado con placebo de 36 semanas (1 en baricitinib 2 mg y 1 en baricitinib 4 mg)
    • ambos pacientes se recuperaron
  • 3 pacientes adicionales en los conjuntos de análisis extendido y All BARI AA (baricitinib 4 mg)
    • 2 pacientes que interrumpieron el tratamiento, recuperaron los recuentos de neutrófilos y volvieron a reanudar el tratamiento con el fármaco del estudio; y
    • 1 paciente que interrumpió el tratamiento con el fármaco del estudio debido a neutropenia.2

Información del protocolo de ensayo clínico relativa a linfocitos y neutrófilos

Criterios de exclusión del ensayo clínico relativos a linfocitos y neutrófilos

Se excluyó de los ensayos clínicos de fase III para la alopecia areata a los pacientes con

  • antecedentes de enfermedad linfoproliferativa; o signos o síntomas que sugiriesen una posible enfermedad linfoproliferativa, incluidas linfadenopatía o esplenomegalia;
  • linfopenia (recuento de linfocitos <750 células/µl; <0,75 × 103/µl o <0,75 GI/l), o
  • neutropenia (RAN <1200 células/µl; <1,20 × 103/µl o <1,20 GI/l).2

Linfopenia y neutropenia durante los ensayos clínicos

Los criterios de interrupción para el recuento de linfocitos y RAN se muestran en la Criterios de interrupción relativos al recuento de linfocitos y al recuento absoluto de neutrófilos en los ensayos clínicos de alopecia areata.

Criterios de interrupción relativos al recuento de linfocitos y al recuento absoluto de neutrófilos en los ensayos clínicos de alopecia areata2

Si...

Entonces…

RAL <500 células/µl (<0,50 × 103/µl o <0,50 GI/l)

se interrumpió temporalmente el producto en investigación

  • se podía reanudar el producto en investigación cuando el recuento de linfocitos fuese ≥750 células/µl (≥0,75 × 103/µl o ≥0,75 GI/l)

RAL <200 células/µl (0,20 × 103/µl o <0,20 GI/l)

se suspendió el producto en investigación de forma permanente

RAN <1000 células/µl (<1,00 × 103/µl o <1,00 GI/l)

se interrumpió temporalmente el producto en investigación

  • se podía reanudar el producto en investigación cuando RAN ≥1200 células/µl (≥1,20 × 103/µl o ≥1,20 GI/l)

RAN <500 células/µl (0,50 × 103/µl o <0,50 GI/l)

se suspendió el producto en investigación de forma permanente

Abreviaturas: RAL = recuento absoluto de linfocitos; RAN = recuento absoluto de neutrófilos.

Descripción de los ensayos clínicos en alopecia areata

El programa de ensayos clínicos de baricitinib para la alopecia areata (AA) incluye:

Las evaluaciones de los cambios en los linfocitos y neutrófilos en los ensayos BRAVE-AA se describieron en 3 conjuntos de datos de seguridad integrados, que incluyen:

  • conjunto de datos de BARI AA controlado con placebo de 36 semanas con pacientes expuestos a placebo, baricitinib 2 mg y baricitinib 4 mg desde la aleatorización hasta la semana 36;
  • conjunto de datos BARI AA extendido con pacientes expuestos a baricitinib 2 mg o 4 mg desde la aleatorización hasta el cambio de dosis o tratamiento, o hasta el corte de datos; y
  • conjunto de datos All-BARI-AA con todos los pacientes expuestos a cualquier dosis de baricitinib (1 mg, 2 mg o 4 mg) en cualquier momento durante los estudios.3

Se integraron los datos de seguridad de las cohortes de fase II y III de BRAVE-AA1 (corte de datos el 11 de noviembre de 2021) y de BRAVE-AA2 (corte de datos el 5 de noviembre de 2021). El corte de datos representa a todos los pacientes que completaron 76 semanas del estudio o abandonaron el ensayo.2,3

Se proporciona más información sobre la exposición de los pacientes y las reglas de censura de cada conjunto de datos en la Conjuntos de datos de análisis integrados utilizados para evaluar la seguridad en ensayos clínicos de alopecia areata.

Tabla de los conjuntos de datos de seguridad integrados

Conjuntos de datos de análisis integrados utilizados para evaluar la seguridad en ensayos clínicos de alopecia areata2,3

Conjunto de análisis

Descripción

BARI AA controlado con placebo de 36 semanas

Evalúa BARI 4 mg, BARI 2 mg y placebo.

Incluye a los pacientes de los estudios de fase II/III BRAVE-AA1 y fase III BRAVE-AA2 que se aleatorizaron para recibir:

  • BARI 4 mg (n = 540, PYE = 363,4);
  • BARI 2 mg (n = 365, PYE = 240,6); o
  • placebo (n = 371, PYE = 243,2).

El periodo de evaluación comprendió desde la aleatorización hasta la semana 36.

BARI AA extendido

Evalúa BARI 4 mg y BARI 2 mg, e incluye las evaluaciones ampliadas.

Incluye a los pacientes de los estudios de fase II/III BRAVE-AA1 y fase III BRAVE-AA2 que se aleatorizaron para recibir:

  • BARI 4 mg (n = 565, PYE = 794,0); o
  • BARI 2 mg (n = 383, PYE = 434,4).

El periodo de evaluación comprendió desde la aleatorización hasta el corte de datos, el 5 de noviembre de 2021 para BRAVE-AA2 y el 11 de noviembre de 2021 para BRAVE-AA1. Se censuraron los datos de los pacientes que cambiaron de dosis o de tratamiento.

All BARI AA

Sin evaluaciones entre grupos.

Incluye a 1303 (total PYE = 1868,3) pacientes de los estudios de fase II/III BRAVE-AA1 y fase III BRAVE-AA2 que estuvieron expuestos a cualquier dosis de BARI, incluidas las siguientes:

  • BARI 4 mg (n = 996, PYE = 1217,8);
  • BARI 2 mg (n = 595, PYE = 640,2); o
  • BARI 1 mg (n = 28, PYE = 14,6).

El periodo de evaluación incluyó todos los puntos temporales durante los estudios desde la aleatorización o desde el cambio o rescate del placebo.

Abreviaturas: AA = alopecia areata; BARI = baricitinib; PYE = pacientes-años de exposición.

Condiciones de prescripción y financiación

NOTA: La indicación de baricitinib en alopecia areata, autorizada por las autoridades sanitarias europeas con fecha de junio 2022, está actualmente en trámite ante las autoridades sanitarias españolas para determinar las condiciones de financiación pública.1

Referencias

1Olumiant [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

2Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

3King B, Mostaghimi A, Shimomura Y, et al. Integrated safety analysis of baricitinib in adults with severe alopecia areata from two randomized clinical trials. Br J Dermatol. Published online November 11, 2022. https://academic.oup.com/bjd/advance-article/doi/10.1093/bjd/ljac059/6821292

4King B, Ohyama M, Kwon O, et al; BRAVE-AA investigators. Two phase 3 trials of baricitinib for alopecia areata. N Engl J Med. 2022;386(18):1687-1699. https://doi.org/10.1056/nejmoa2110343

5A study of baricitinib (LY3009104) in adults with severe or very severe alopecia areata (BRAVE-AA2). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03899259. Updated January 26, 2022. Accessed March 4, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03899259

6A study of baricitinib (LY3009104) in participants with severe or very severe alopecia areata (BRAVE-AA1). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03570749. Updated February 3, 2022. Accessed March 4, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03570749

Fecha última revisión: 20 de octubre de 2022

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