Olumiant® (Baricitinib)

La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.

¿Qué cambios en la creatina fosfoquinasa se produjeron en pacientes que tomaban Olumiant® (baricitinib) en el programa de desarrollo clínico de artritis reumatoide?

Se observaron aumentos en CPK principalmente con BARI 4 mg entre las semanas 0 y 8, para estabilizarse después. No hubo indicios de que el tratamiento con baricitinib aumentase el riesgo de acontecimientos adversos musculares graves.

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es

Cambios en los niveles de creatina fosfoquinasa en sangre con el tiempo durante los ensayos clínicos de artritis reumatoide

Los conjuntos de datos integrados utilizados para evaluar los cambios en la creatina fosfoquinasa (CPK) se describen con más detalle en la Cambios medios en la CPK a lo largo del tiempo del conjunto de datos agrupados de 5 estudios de artritis reumatoide.. La información de exposición, incluida la mediana, máxima y total de pacientes-años de exposición (PAE), y la fecha de corte que se describen en la tabla, son aplicables a los datos que se presentan a continuación, a menos que se especifique lo contrario.

Las tasas de incidencia se calcularon como el número de pacientes con un evento por 100 años-paciente de tiempo de exposición, con la exposición censurada en el momento del evento.1

Conjunto de datos agrupados de 5 estudios

El conjunto de datos agrupado de 5 estudios incluyó pacientes con artritis reumatoide (AR) aleatorizados para recibir baricitinib (BARI) 4 mg o placebo de 1 estudio de fase II y 4 estudios de fase III (RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON y RA-BALANCE). Los datos incluyen un estudio de extensión a largo plazo (RA-BEYOND) con datos hasta el 13 de febrero de 2018.2

Los datos correspondientes a BARI 2 mg se agruparon a partir de 3 de estos estudios, en los cuales las opciones de asignación aleatoria incluían tanto BARI 2 mg como BARI 4 mg (1 estudio de fase II, además de RA-BUILD y RA-BEACON).2

En un conjunto de datos agrupados de 5 estudios de fase III 

Cambios medios en la CPK a lo largo del tiempo del conjunto de datos agrupados de 5 estudios de artritis reumatoide.2

Abreviaturas: BARI = baricitinib; CPK = creatina fosfoquinasa; PBO = placebo.

Notas: Se censuraron los datos de BARI 2 mg y de placebo al realizar el rescate o cualquier cambio de dosis y se censuraron los datos de BARI 4 mg al realizar cualquier cambio de dosis (incluida la reducción) o al iniciar el tratamiento de rescate en RA-BEYOND. Datos hasta el 13 de febrero de 2018.

Valores anormales de creatina fosfoquinasa aparecidos durante el tratamiento en ensayos clínicos de artritis reumatoide

Los criterios de terminología común para los cambios de grado de eventos adversos en CPK elevada incluyen

  • Grado 0 (normal): ≤ límite superior de lo normal (LSN).
  • Grado 1: > LSN y ≤2.5x LSN.
  • Grado 2: > 2.5x LSN and ≤5x LSN.
  • Grado 3: > 5x LSN and ≤10x LSN.
  • Grado 4: >10x LSN.2

En la Descripción general de los cambios de grado de CTCAE en creatina fosfoquinasa en ensayos de artritis reumatoide. se muestra una descripción general de los cambios de CPK observados en el conjunto de datos controlado con placebo de 7 estudios, el conjunto de datos extendido de 4 estudios y el conjunto de datos All-BARI-RA.

Descripción general de los cambios de grado de CTCAE en creatina fosfoquinasa en ensayos de artritis reumatoide.1,2

 

Cambio de:

grado <1 a ≥1

n/NPR (%)

Cambio de:

grado <2 a ≥2

n/NPR (%)

Cambio de:

grado <3 a ≥3

n/NPR (%)

Cambio de:

grado <4 a ≥4

n/NPR (%)

Conjunto de datos de 7 estudios a lo largo de 24 semanas de tratamiento asignado

Placebo (N = 1184)

93/1092 (8,5)

14/1164 (1,2)

5/1171 (0,4)

2/1173 (0,2)

BARI 4 mg (N = 1111)

374/1035 (36,1)a

58/1094 (5,3) a

12/1100 (1,1)

6/1100 (0,5)

Conjunto de datos ampliado de 4 estudiosb

BARI 2 mg (N = 479)

147/451 (32,6)

30/477 (6,3)

8/477 (1,7)

1/477 (0,2)

BARI 4 mg (N = 479)

208/438 (47,5)c

63/470 (13,4)c

14/474 (3,0)

4/474 (0,8)

Conjunto de datos All BARI RAd

All BARI RA (n = 3770)

1817/3384 (53,7)

450/3550 (12,7)

111/3560 (3,1)

27/3564 (0,8)

Abreviaturas: AR = artritis reumatoide; BARI = baricitinib; CTCAE = criterios de terminología comunes para acontecimientos adversos (Common Terminology Criteria for Adverse Events); NPR = número de pacientes con riesgo de anomalía específica; PAE = pacientes-años de exposición. 

ap = 0,001; diferencia entre BARI 4 mg y placebo.

bEn el conjunto de datos ampliado de 4 estudios hasta el 13 de febrero de 2018, los grupos de BARI 4 mg (N = 479, PAE = 698,6, mediana de exposición = 342 días, exposición máxima = 2520 días) y BARI 2 mg (N = 479, PAE = 675,6, mediana de exposición = 257 días, exposición máxima = 1805 días).

cp = 0,001; diferencia entre BARI 4 mg y BARI 2 mg.

dConjunto de datos All BARI RA hasta el 13 de febrero de 2018 (N = 3770, PAE = 10 127, mediana de exposición = 3,1 años, exposición máxima = 6,9 años).

Acontecimientos adversos relacionados con la creatina fosfoquinasa elevada en ensayos clínicos de artritis reumatoide

No hubo indicios de que el tratamiento con BARI aumentase el riesgo de acontecimientos adversos (AA) musculares graves.2,3

La evaluación de las elevaciones de CPK en el programa de desarrollo de AR incluyó una revisión de los acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento (AAAT) utilizando una consulta de "síntomas musculares". La consulta de síntomas musculares utilizó una lista de criterios de búsqueda del diccionario médico para las actividades reglamentarias (MedDRA por sus siglas en inglés, "Medical Dictionary for Regulatory Activities"). Esta búsqueda está definida por el promotor y contiene términos de alcance delimitados para la consulta de MedDRA estandarizada de rabdomiólisis y miopatía además de términos seleccionados de la clasificación por órganos y sistemas del sistema musculoesquelético.2

Conjunto de datos All BARI RA

Acontecimientos que condujeron a un aumento de los niveles de CPK en sangre aparecidos durante el tratamiento

En el conjunto de datos All-BARI-RA (Conjunto de datos de todos los pacientes con AR que recibieron BARI), se notificaron AAAT relacionados con el aumento los niveles de CPK en sangre en 338 (9%) pacientes (Tasa de incidencia ajustada por exposición [TIAE] = 2,2).4

De los 338 casos de AAAT de aumento de los niveles de CPK en sangre:

  • 4 (0.1%) fueron acontecimientos adversos (AA) graves.
  • 13 (0.3%) condujeron a la interrupción temporal de baricitinib, y
  • 6 (0.2%) condujeron a la interrupción permanente de baricitinib.2

Acontecimientos de miopatía, miositis y rabdomiólisis aparecidos durante el tratamiento

En el conjunto de datos All BARI RA, se observaron AAs incluyendo

  • miopatía en 7 (0,2 %) pacientes,
  • miositis en 9 (0,2 %) pacientes (2 casos fueron considerados como AA graves), y
  • rabdomiólisis en 3 (0,1 %) pacientes (2 casos fueron considerados como AA graves).2

No se considera que estos acontecimientos notificados de rabdomiólisis representen una rabdomiólisis confirmada asociada con la terapia con baricitinib, ya que estas elevaciones de CPK estaban relacionadas con el ejercicio o una lesión.2

En el conjunto de datos All BARI RA, se interrumpió el estudio en

  • 1 (0,0 %) paciente debido a miopatía, y
  • 2 (0,1 %) pacientes debido a miositis.2

Información de la ficha técnica

En los ensayos clínicos en artritis reumatoide, el aumento de creatina fosfoquinasa > 5 LSN fueron poco frecuentes (≥ 1/1,000 a < 1/100).5 

El tratamiento con baricitinib se asoció con aumentos de CPK dependientes de la dosis. La CPK media aumentó a las 4 semanas y se mantuvo a partir de entonces en valores más altos que los valores basales.5

En todas las indicaciones, la mayoría de los casos de elevaciones de CPK > 5 x LSN fueron transitorios y no precisaron la interrupción del tratamiento.5

En los ensayos clínicos, no hubo casos confirmados de rabdomiólisis.5

Referencias

1Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 3 years of treatment: an updated integrated safety analysis. Lancet Rheumatol. 2020;2(6):e347-e357. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30032-1

2Datos de archivo, Eli Lilly and Company y/o una de sus filiales.

3Smolen JS, Genovese MC, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib in patients with active rheumatoid arthritis with over 2 years median time in treatment. J Rheumatol. 2019;46(1):7-18. http://dx.doi.org/10.3899/jrheum.171361

4Taylor PC, Takeuchi T, Burmester GR, et al. Safety of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 4.6 and up to 9.3 years of treatment: final results from long-term extension study and integrated database. Ann Rheum Dis. 2022;81(3):335-343. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-221276

5Olumiant [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

6Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis. Ann Rheum Dis. 2020;79(suppl 1):642-643. European League Against Rheumatism abstract FRI0123. https://ard.bmj.com/content/79/Suppl_1/642.1

Apéndice

Conjuntos de datos para el análisis integral de la seguridad en los estudios clínicos en la indicación de artritis reumatoide.1,2,4,6

Conjunto de análisis

Descripcióna

Conjunto de datos de 7 estudios controlados con placebo

Estudios: JADC, JADA, JADN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BALANCE

Comparación de BARI 4 mg con un placebo

Incluye pacientes con AR de 3 estudios de fase 2 y 4 estudios de fase 3 a los que se les aleatorizó a

  • BARI 4 mg (N = 1142, [exposición a lo largo de 24 semanas: APE = 471,8, mediana de la exposición = 169 días, exposición máxima = 211 días]), o
  • a un placebo (N = 1215, [exposición a lo largo de 24 semanas: APE = 450.8, mediana de la exposición = 166 días, exposición máxima = 235 días]).

Los pacientes del grupo del placebo podían haber recibido

  • un tratamiento de base con MTX, o
  • en algunos estudios, otros FAME convencionales.

Los períodos de evaluación fueron

  • el período controlado con placebo de 12 semanas de duración en los estudios de fase 2
  • 16 semanas del tratamiento asignado antes de la administración de un tratamiento de rescate en los estudios de fase 3, y
  • 24 semanas del tratamiento asignado o hasta el tratamiento de rescate en los estudios de fase 3.

Comparación de BARI 2 mg con un placebo

Los datos relativos a BARI 2 mg se han obtenido a partir de 4 estudios en los que a los pacientes se les aleatorizó a BARI 2 mg (N = 479, [exposición a lo largo de 24 semanas: APE = 185,8, mediana de la exposición = 168 días, exposición máxima = 197 días]) o a BARI 4 mg (JADA, JADN, RA-BUILD, RA-BEACON).

Conjunto ampliado de datos de 4 estudios

Estudios: JADA, JADN, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BEYOND (extensión)

Comparación de BARI 4 mg con BARI 2 mg, incluidas evaluaciones extendidas

Incluye pacientes con AR de 2 estudios de fase 2 y 2 estudios de fase 3 y los datos relativos a la exposición al fármaco de los pacientes del estudio de extensión de fase 3, RA-BEYOND, a los que se les aleatorizó al tratamiento con

  • BARI 4 mg (N = 479, APE = 781,1, mediana de la exposición = 342 días, exposición máxima = 3085 días), o
  • BARI 2 mg (N = 479, APE = 774,9, mediana de la exposición = 257 días, exposición máxima = 2370 días).

El período de evaluación comprendió desde la aleatorización hasta la última observación disponible, incluidos los datos obtenidos durante el período ampliado (hasta el 1 de abril de 2019), a menos que se especificara algo distinto.

Conjunto de datos de todos los pacientes con AR que recibieron BARI

Estudios: JADB, JADC, JADA, JADN, RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BALANCE, RA-BEYOND (extensión)

No se realizaron comparaciones entre los grupos

Incluye pacientes con AR (N = 3770, APE = 14 744 AP de exposición a BARI y 15 114 AP (observación global), incluidos el período en tratamiento con BARI y el período de seguimiento, mediana de la exposición = 4,6 años, exposición máxima = 9,3 años) de 1 estudio de fase 1b, 3 estudios de fase 2, 5 estudios de fase 3 y 1 estudio de extensión de fase 3 que recibieron BARI en las dosis siguientes:

  • BARI 4 mg (n = 3401, APE = 11 872)
  • BARI 2 mg (n = 1077, APE = 2678), y
  • BARI 1 mg, 7 mg, 8 mg y 10 mg QD (dosis no evaluadas en estudios confirmatorios).

Los pacientes tenían que haber recibido al menos 1 dosis de BARI y podían haber recibido diferentes dosis a lo largo de los estudios.

En los períodos de evaluación se incluyeron todos los puntos temporales de exposición, incluidos los posteriores a la administración de un tratamiento de rescate o de cualquier modificación en el tratamiento con el medicamento del estudio, a menos que se especificara algo distinto.

Siglas y abreviaturas: AP = años-paciente; APE = años-paciente de exposición; AR = artritis reumatoide; BARI = baricitinib; FAME = fármaco antirreumático modificador de la enfermedad; MTX = metotrexato; QD = una vez al día.

aEn relación con los pacientes con disfunción renal a los que se les aleatorizó al tratamiento con BARI 4 mg, pero que recibieron la dosis de 2 mg, se les analizó como si pertenecieran al grupo de BARI 4 mg.

Fecha última revisión: 02 de diciembre de 2021


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