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Rayvow ®▼ (lasmiditán)

Pendiente de precio y financiación

La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.

¿Puede producirse síndrome serotoninérgico con el tratamiento con Rayvow® (lasmiditán)?

El síndrome de la serotonina puede producirse con lasmiditán en monoterapia o en combinación con otros medicamentos serotoninérgico. El tratamiento con lasmiditán debe interrumpirse si se sospecha la presencia de síndrome serotoninérgico.

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¿Cuáles son las advertencias y precauciones especiales de uso en relación con el síndrome serotoninérgico?

Se ha notificado síndrome serotoninérgico, que puede ocurrir con lasmiditán o cuando se administra con otros medicamentos serotoninérgicos, p.ej.1

  • inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs),
  • inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSNs),
  • antidepresivos tricíclicos (ATCs) e
  • inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO)].

Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir1 

  • cambios en el estado mental (por ejemplo, agitación, alucinaciones, coma),
  • inestabilidad autonómica (por ejemplo, taquicardia, presión arterial lábil, hipertermia),
  • signos neuromusculares (por ejemplo, hiperreflexia, incoordinación), y/o
  • signos y síntomas gastrointestinales (por ejemplo, náuseas, vómitos, diarrea).

Estas reacciones pueden ser graves. La aparición de los síntomas normalmente ocurre minutos u horas después de recibir una dosis nueva o una dosis mayor de un medicamento serotoninérgico.1 

Si el tratamiento concomitante con otros medicamentos serotoninérgicos está clínicamente justificado, se recomienda una observación adecuada del paciente, especialmente durante el inicio del tratamiento y con los aumentos de dosis.1

Se debe interrumpir el tratamiento con lasmiditán si se sospecha la presencia de síndrome serotoninérgico.1

¿Cuántos casos de síndrome serotoninérgico se identificaron durante los estudios clínicos?

Los médicos de Lilly identificaron 15 posibles casos de síndrome serotoninérgico que justificaron su evaluación adicional. Tras la revisión adicional de los casos:

  • Un caso cumplió los criterios tanto de Sternbach como de Hunter
  • Dos casos cumplieron los criterios de Sternbach, y
  • Tres casos se notificaron como síndrome serotoninérgico, pero no cumplieron ni los criterios de Hunter ni de Sternbach para el síndrome serotoninérgico.2

No se dio ningún caso que cumpliera los criterios para el síndrome serotoninérgico entre los pacientes que recibieron el placebo.2

En la Casos identificados de síndrome serotoninérgico en el programa de desarrollo clínico de lasmiditán  se resumen los 6 casos de síndrome serotoninérgico.2

Casos identificados de síndrome serotoninérgico en el programa de desarrollo clínico de lasmiditán 2

Estudio / Dosis de LTN

AAAT

Otros detalles

Comentarios

LAHO: Estudio de fase 2 en el que se evaluó el tratamiento agudo de la migraña

400 mg; administración oral

25 min después de la dosis: experimentó AAAT de temblor (duración aproximada de 3,5 h), pesadillas (duración aproximada de 36 h), ilusión (duración aproximada de 6,5 h), paresia facial (duración aproximada de 6,5 h), desrealización (duración aproximada de 1,5 h), agitación (duración aproximada de 36 h), mareo (duración aproximada de 6,5 h) y ataxia (duración aproximada de 6,5 h).

Ninguno de los acontecimientos fue intenso, excepto los mareos y la ataxia.

Todos se resolvieron sin intervención; ningún acontecimiento fue grave.

Mujer de 39 años

No se registraron alteraciones relevantes en los parámetros analíticos.

Medicamentos concomitantes: frovatriptán (25 horas después de la dosis de lasmiditán), y dimenhidrinato (se desconoce en qué momento se produjo).

Los antecedentes médicos incluían hipotiroidismo.

La presentación clínica de este caso era compatible con los criterios de Sternbach, aunque estos requieren la presencia de descoordinación, y no es seguro que la ataxia sea clínicamente equivalente a una descoordinación.

No cumplió los criterios de Hunter.

LAHM: Estudio de fase 2 en el que se evaluó el tratamiento agudo de la migraña

45 mg; administración i.v.

3 minutos después de la dosis: experimentó AAAT moderados de síndrome serotoninérgico y rubor (duración 12 minutos).
También experimentó un leve mareo aproximadamente 17 h después de la dosis (duración de 10 h).

Todos se resolvieron sin intervención; ningún acontecimiento fue grave.

Mujer de 52 años

No tomaba medicamentos concomitantes.

No se dispone de antecedentes médicos.

Tensión arterial inicial: 138/96 mmHg; pulso 62 lpm. 10 y 20 minutos después de la dosis, TA: 152/92 mmHg y 150/97 mmHg y el pulso era de 52 lpm y 56 lpm, respectivamente. El aumento de la tensión arterial fue leve y no se notificó como un AA.

Este caso se notificó como un acontecimiento de síndrome serotoninérgico; sin embargo, no hubo información suficiente que respaldara este diagnóstico en ausencia de síntomas neuromusculares o cambios en el estado mental.

Este caso no cumplió los criterios de Hunter o Sternbach para el síndrome serotoninérgico.

GLADIATOR: Estudio de fase 3, abierto, en el que se evaluó la seguridad del tratamiento agudo para la migraña

100 mg; administración oral

51 minutos después de la administración: AAAT de agitación y temblor (duración de 1 h)

79 min después de la administración: AAAT de contracción muscular (duración de 10 min)

Ninguno de los acontecimientos fue intenso ni grave.

Mujer de 61 años

Medicamentos concomitantes: amoxicilina/ácido clavulánico dos veces al día

Los antecedentes médicos incluían anemia y nasofaringitis en curso, depresión, hipertensión y dolor de cuello.

Estos acontecimientos ocurrieron después de la administración para el 8º ataque de migraña. Después de estos acontecimientos, la paciente también tomó tratamiento para 1 ataque de migraña adicional.

La presentación clínica de este caso era compatible con los criterios de Sternbach, aunque estos requieren la presencia de mioclonía y no es seguro que las contracciones musculares sean clínicamente equivalentes a la mioclonía.

No cumplió los criterios de Hunter.

CENTURION: Estudio de fase 3, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, en el que se evaluó el tratamiento agudo para la migraña

200 mg; administración oral

15 minutos después de la dosis: AAAT de mareo, parestesia bilateral de las piernas y los pies, agitación, acatisia, mioclonía de ambos brazos y piernas, visión borrosa, ruido en ambos oídos, menor coordinación en ambos brazos, sudoración, habla poco clara y arrastrada y discinesia del músculo del cuello.

La participante recibió 1 mg de lorazepam para el mareo, la parestesia, la agitación y la mioclonía en un hospital local. La exploración reveló midriasis en ambos lados, mioclonía en ambos brazos y piernas, aumento de los reflejos musculares en todos los lados, ataxia de los miembros superiores y marcha atáxica. Su temperatura corporal era de 38,5°C.

A la participante se le ingresó en el hospital para realizarse seguimiento. Aproximadamente 21 horas después de la dosis, los síntomas se resolvieron y el examen neurológico fue normal.

Mujer de 23 años

Los antecedentes médicos incluyeron un episodio depresivo leve y un trastorno de ansiedad generalizada moderado.

Medicamentos concomitantes: desogestrel, metoclopramida (se desconoce en qué momento se produjo), naratriptán (se desconoce en qué momento se produjo) e ibuprofeno. Se informó de que la participante no había tomado medicamentos para la migraña y los había suspendido.

Estos acontecimientos ocurrieron después del primer ataque de migraña tratado.

Se retiró a la participante del estudio por la presencia de síndrome serotoninérgico.

Este caso cumplía los criterios de Sternbach y Hunter para el síndrome serotoninérgico.

CENTURION: Estudio de fase 3, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, en el que se evaluó el tratamiento agudo de la migraña

200 mg; administración oral

2 h después de la dosis: AAAT de alucinaciones auditivas, agitación, taquicardia, confusión mental, rigidez muscular (en todos los casos, con una duración aproximada de 3 h), dificultad para caminar (este acontecimiento seguía presente aproximadamente 7 h después del inicio de los síntomas).

El AAAT de síndrome serotoninérgico se resolvió 1 día después del inicio sin ningún tratamiento o intervención.

Mujer de 37 años

No se informó de antecedentes médicos ni de enfermedades preexistentes.

No se administraron medicamentos concomitantes relevantes antes del acontecimiento.

Estos acontecimientos se produjeron después del segundo ataque de migraña tratado.

Se retiró a la participante del estudio por la presencia de síndrome serotoninérgico.

Este caso no cumplió los criterios de Sternbach ni de Hunter para el síndrome serotoninérgico.

CENTURION: Estudio de fase 3, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, en el que se evaluó el tratamiento agudo de la migraña

200 mg; administración oral

25 minutos después de la dosis: experimentó síndrome serotoninérgico con síntomas de alucinaciones de personas, objetos y formas; espasmos musculares bilaterales de las manos; confusión; sensación de desorientación que el investigador del estudio consideró grave. Los síntomas duraron 2 horas.

Los acontecimientos eran autolimitados y se resolvieron sin intervención.

Mujer de 51 años

Los antecedentes médicos incluían migraña sin aura, cefaleas tensionales y fibromialgia.

Medicamentos concomitantes: benzoato de rizatriptán, sumatriptán, atenolol, metoprolol, duloxetina y mirtazapina.

Estos acontecimientos se produjeron después del 18º ataque de migraña tratado, durante la fase de extensión abierta del estudio.

Se retiró a la participante de la fase de extensión abierta del estudio por este acontecimiento.

Se diagnosticó un posible síndrome serotoninérgico porque la paciente también tomaba duloxetina y mirtazapina desde hacía 3 ó 4 años; sin embargo, se desconocía la última fecha de administración antes del AAG. La dosis de duloxetina era estable y se desconoce la dosis de mirtazapina que tomaba.


Este caso no cumplió los criterios de Sternbach ni de Hunter para el síndrome serotoninérgico.

Siglas y abreviaturas: AA = acontecimiento adverso; AAAT = acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento; AAG = acontecimiento adverso grave; h = hora; i.v. = intravenoso; LTN = lasmiditán; min = minuto; TA = tensión arterial.

¿Cómo se evaluó la presencia de síndrome serotoninérgico durante los estudios clínicos realizados?

Se evaluó la presencia de síndrome serotoninérgico en un total de 5916 participantes en el programa de desarrollo clínico (estudios de farmacología clínica y estudios de fase 2 y fase 3) que habían recibido lasmiditán hasta el 27 de julio de 2020. Se realizó una revisión médica de los casos identificados.2

La revisión médica de la relación entre la presencia de síndrome serotoninérgico y lasmiditán se realizó utilizando los criterios de Sternbach y Hunter (que se resumen a continuación: Criterios diagnósticos del síndrome serotoninérgico). Los criterios de Hunter, que se han desarrollado más recientemente, presentan mayor sensibilidad y especificidad que los criterios de Sternbach.3,4

Médicos de Lilly revisaron todos los casos aparecidos durante el tratamiento (AAAT), identificados de acuerdo con la estrategia de búsqueda pertinente. Los casos que preliminarmente aparentemente cumplieron los criterios de Hunter o Sternbach3,4 se evaluaron exhaustivamente para determinar la información siguiente:

  • acontecimientos adversos (AA) asociados
  • momento de aparición de los AA
  • intensidad
  • gravedad
  • medicamentos concomitantes, y
  • antecedentes médicos.2

¿Cuál es el posible mecanismo del síndrome serotoninérgico con el tratamiento con lasmiditán?

El síndrome serotoninérgico es una constelación de síntomas provocada por fármacos que se producen por un exceso de serotonina en el sistema nervioso central, y que incluyen

  • excitación neuromuscular
  • excitación autonómica, y
  • alteración del estado mental.5

También conocida como “toxicidad serotoninérgica”, los síntomas pueden ser de leves a graves. Los signos y síntomas graves suelen producirse cuando se utilizan dos o más medicamentos serotoninérgicos en combinación. La toxicidad moderada puede derivarse de una sobredosis de un solo medicamento serotoninérgico y, ocasionalmente, del aumento de las dosis terapéuticas, además de las combinaciones de medicamentos serotoninérgicos.5

Lasmiditán es un agonista selectivo de los receptores de serotonina-1F (5-HT1F),  sin actividad farmacológica significativa sobre los receptores de serotonina-1B (5-HT1B) o serotonina-1D (5-HT1D ).6

Desde el punto de vista de la farmacología de los receptores de serotonina,  los receptores de serotonina-1A (5-HT1A) y serotonina-2A (5-HT2A) parecen ser los más importantes para determinar la presencia de toxicidad serotoninérgica.7,8 Aunque se cree que no se produce una activación apreciable de los subtipos de receptores 5-HT1A y 5-HT2A, se han notificado casos de síndrome serotoninérgico en pacientes tratados con lasmiditán en ensayos clínicos, que puede producirse cuando este medicamento se administra en monoterapia o en combinación con otros medicamentos serotoninérgicos, dada su acción sobre los receptores 5HT1F.2 Aunque la mayoría de los casos notificados de síndrome serotoninérgico son más bien "síndromes seudoserotoninérgicos", con lasmiditán también pueden producirse manifestaciones graves y clínicamente intensas del síndrome serotoninérgico. En el único caso que cumplía los criterios de Hunter, considerando el momento de aparición, la naturaleza y la gravedad de los síntomas tras la exposición al lasmiditán, incluso en presencia de otros medicamentos que posiblemente constituyeran factores de confusión, no se pudo excluir una posible relación causal con lasmiditán.

No se han estudiado los efectos que lasmiditán sobre la liberación de serotonina de las neuronas.2

Referencias

1Rayvow [Ficha Técnica]. Eli Lilly Nederland B.V., Países Bajos.

2Datos de archivo, Eli Lilly and Company y/o uno de sus subsidiarios.

3Dunkley EJC, Isbister GK, Sibbritt D, et al. The Hunter Serotonin Toxicity Criteria: simple and accurate diagnostic decision rules for serotonin toxicity. QJM. 2003;96(9):635-642. http://dx.doi.org/10.1093/qjmed/hcg109

4Sternbach H. The serotonin syndrome. Am J Psychiatry. 1991;148(6):705-713. http://dx.doi.org/10.1176/ajp.148.6.705

5Buckley NA, Dawson AH, Isbister GK. Serotonin syndrome. BMJ. 2014;348:g1626. http://dx.doi.org/10.1136/bmj.g1626

6Nelson DL, Phebus LA, Johnson KW, et al. Preclinical pharmacological profile of the selective 5-HT1F receptor agonist lasmiditan. Cephalalgia. 2010;30(10):1159-1169. http://dx.doi.org/10.1177/0333102410370873

7Baldo BA. Opioid analgesic drugs and serotonin toxicity (syndrome): mechanisms, animal models, and links to clinical effects. Arch Toxicol. 2018;92(8):2457-2473. http://dx.doi.org/10.1007/s00204-018-2244-6

8Volpi-Abadie J, Kaye AM, Kaye AD. Serotonin syndrome. Ochsner J. 2013;13(4):533-540. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3865832/

Anexo

Criterios diagnósticos del síndrome serotoninérgico

Los dos conjuntos validados de criterios diagnósticos son los criterios de Sternbach4 y los criterios de toxicidad serotoninérgica de Hunter.3

Los criterios de Sternbach para el síndrome serotoninérgico incluyen:

  • adición reciente o aumento de la dosis de un medicamento serotoninérgico conocido, y al menos 3 de los siguientes síntomas
    • cambios en el estado mental (confusión, hipomanía)
    • agitación
    • mioclonía
    • hiperreflexia
    • diaforesis
    • escalofríos
    • temblor
    • diarrea
    • descoordinación, o
    • fiebre
  • ausencia de otras posibles etiologías (por ejemplo, infección, abuso de sustancias o abstinencia), y
  • que recientemente no se haya añadido un medicamento neuroléptico ni que se haya aumentado la dosis de un medicamento de este tipo que ya se estuviera administrando.4

Los criterios de toxicidad serotoninérgica de Hunter incluyen la administración de un medicamento serotoninérgico y 1 de las siguientes reglas para la toma de decisiones:

  • clono espontáneo
  • clono inducible y agitación o diaforesis
  • clono ocular y agitación o diaforesis
  • temblor e hiperreflexia
  • hipertonía y temperatura >38°C y clono ocular o clono inducible.3 

NOTA ADICIONAL 

Este medicamento, autorizado por las autoridades sanitarias europeas con fecha 17 de agosto, 2022, está actualmente en trámite ante las autoridades sanitarias españolas para determinar las condiciones de financiación pública.

Fecha última revisión: 02 de diciembre de 2020

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