Olumiant® (Baricitinib)

La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.

¿Provoca Olumiant® (baricitinib) elevaciones de la creatina fosfoquinasa o efectos adversos musculoesqueléticos en pacientes con dermatitis atópica?

Los aumentos de CPK fueron en la mayoría de los casos asintomáticos, transitorios y no se asociaron con síntomas musculares. No se produjo ningún caso confirmado de rabdomiolisis y el tratamiento tampoco se interrumpió debido a la elevación de la CPK.

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es

Cambios en los valores de creatina fosfoquinasa en los estudios clínicos de dermatitis atópica

Durante el tratamiento con baricitinib (BARI) no está justificado el realizar un seguimiento rutinario de los valores de creatina fosfoquinasa (CPK).1

Cambio medio respecto al período inicial en los valores de creatina fosfoquinasa

El cambio medio del valor inicial de la CPK a lo largo del tiempo se observó en los grupos de BARI 2 mg y BARI 4 mg para el conjunto de datos controlado con placebo de 16 semanas, presentado en la Cambio medio del valor inicial de CPK en las 16 semanas de ensayos clínicos de dermatitis atópica controlados con placebo., y el conjunto de datos extendido de baricitinib (corte de datos anterior, N = 2531; pacientes-años de exposición [PAE]=2247; mediana de duración 310 días), presentado en Cambio medio de la CPK en el transcurso del tiempo en pacientes que recibieron BARI 4 mg y BARI 2 mg en el conjunto ampliado de datos de los estudios de dermatitis atópica..1

Cambio medio del valor inicial de CPK en las 16 semanas de ensayos clínicos de dermatitis atópica controlados con placebo.1

 

Conjunto de datos controlados con placebo de 16 semanas

DMMC (EE) [95% IC]

Placebo
n=743

BARI 2 mg
n=576

BARI 4 mg
n=489

CPK (U/L)

1,8 (7,98) [-13,82; 17,51]

40,5 (22,24) [-3,13; 84,16]

28,9 (23,39) [-17,01; 74,77]

Siglas y abreviaturas: BARI = baricitinib; CPK = creatina fosfoquinasa; DA = dermatitis atópica; DMMC = diferencia de las medias de mínimos cuadrados.

Cambio medio de la CPK en el transcurso del tiempo en pacientes que recibieron BARI 4 mg y BARI 2 mg en el conjunto ampliado de datos de los estudios de dermatitis atópica.1

Siglas y abreviaturas: BARI = baricitinib; CPK = creatina fosfoquinasa; DA = dermatitis atópica; ext = extendido.

Valores anómalos de creatina fosfoquinasa aparecidos durante el tratamiento en los estudios clínicos de dermatitis atópica

Descripción del conjunto de datos

En la Conjuntos de datos integrados para el análisis de la seguridad en los estudios clínicos de dermatitis atópica. se describe el conjunto de datos que se utilizó para evaluar los cambios en la CPK.

Proporciones de pacientes con valores elevados de creatina fosfoquinasa en los estudios clínicos de dermatitis atópica

El aumento de la CPK sérica hasta al menos el grado 1 fue el cambio de laboratorio más común y se registró en el

  • 19,3 % del grupo de pacientes BARI 2mg y
  • 23,8 % en el grupo de BARI 4 mg,
  • frente al 10,3 % en el grupo placebo;

las frecuencias también fueron más altas para los grupos de baricitinib frente a placebo para los aumentos de CPK al menos en los grados 2 y 3.2

En la Resumen del incremento del grado CTCAA en los valores de CPK en los estudios clínicos de dermatitis atópica. se muestra un resumen de los aumentos de CTCAA para cada conjunto de datos.

Resumen del incremento del grado CTCAA en los valores de CPK en los estudios clínicos de dermatitis atópica.1,2

 

CTCAA Grado 1+
(>LSN and ≤2,5 × LSN)

n/NER (%)a

CTCAA Grado 2+
(>2,5 × LSN and ≤5 × LSN)

n/NER (%)a

CTCAA Grado 3+
(>5 × LSN and ≤10 × LSN)

n/NER (%)a

CTCAA Grado 4+
(>10 × LSN)

n/NER (%)a

BARI controlado con placebo de 16 semanas

Placebo, n=743

69/667 (10,3)

22/717 (3,1)

14/723 (1,9)

9/727 (1,2)

BARI 2 mg, n=576

99/513 (19,3)

27/559 (4,8)

14/564 (2,5)

7/567 (1,2)

BARI 4 mg, n=489

106/446 (23,8)

31/477 (6,5)

16/487 (3,3)

7/488 (1,4)

BARI 2 mg y BARI4 mg Extendido

BARI 2 mg, n=584

155/521 (29,8)

48/567 (8,5)

24/572 (4,2)

13/575 (2,3)

BARI 4 mg, n=497

179/454 (39,4)

58/485 (12,0)

32/495 (6,5)

17/496 (3,4)

Conjunto de todos los pacientes con DA que recibieron BARI (All BARI AD)

Todas las dosis, N=2636 

806/2288 (35,2)

269/2534 (10,6)

137/2575 (5,3)

72/2587 (2,8)

Siglas y abreviaturas: BARI = baricitinib; CPK = creatina fosfoquinasa; CTCAA = criterios terminológicos comunes para los acontecimientos adversos; DA = dermatitis atópica ; LSN = límite superior normal; NER = número de pacientes en riesgo para una anomalía específica.

a% calculado en función del número de pacientes con riesgo de elevación de los valores de CPK.

Pacientes con valores de creatina fosfoquinasa cinco veces mayores que el LSN

Se realizó un análisis a posteriori en pacientes que hubieran presentado un valor de CPK >5 x LSN (grado 3 o grado 4) en cualquier momento en el conjunto de datos de pacientes con DA tratados con BARI (Datos de corte anterior: N = 2531; PAE = 2247; mediana de duración 310 días).1,2

De los 94 pacientes identificados, las características basales incluyeron

  • edad media: 31 años
  • varones: 74%
  • dosis recibidas: BARI 4 mg (39%), 2 mg (45%) o 1 mg (16%), y
  • raza: Caucásico (39%), asiático (32%), caucásico - hispano-latino (18%), afroamericano (6%), múltiples razas (4%) y desconocida (1%).1

De los 94 pacientes con un valor de CPK >5 × LSN (grado 3 o grado 4):

  • el 75,5 % habían presentado un valor normal de CPK en el período inicial,
  • el valor máximo medio de CPK fue de 5556 U/l; la mediana de CPK fue 2779 U/l y el valor máximo de CPK fue de 28540 U/l y
  • el 82 % notificaron haber realizado ejercicio o un trabajo intenso.1

El tiempo transcurrido hasta la aparición de un valor de CPK >5 x LSN (grado 3 o 4) fue de media 125 días (mediana de 82 días; intervalo de 14 a 642 días).

Los valores de CPK retornaron a los valores iniciales en el 73 % de los pacientes y la media del tiempo transcurrido hasta que los valores retornaron a los valores iniciales fue de 37 días (intervalo de 4 a 126 días).1

Se notificaron acontecimientos adversos en 24 pacientes y de estos:

  • 12 fueron leves,
  • 7 fueron moderados,
  • 2 fueron intensos y
  • en 3 casos no se evaluó la intensidad.1

Las elevaciones de los valores de CPK de grado 3 o 4 (>5 x LSN) provocaron:

  • la interrupción temporal del tratamiento en 2 pacientes (2,1%), y
  • la interrupción permanente del tratamiento en 2 pacientes (2,1%).1

Incidencia de acontecimientos adversos de tipo muscular en pacientes con valores de creatina fosfoquinasa >5 LSN

En los pacientes con un valor de CPK >5 × LSN (grado 3 o grado 4), 5 pacientes presentaron síntomas musculares, incluidos:

  • mialgia leve (n=2),
  • dolor difuso en la pierna (n=1),
  • dolor muscular (n=1) y
  • mialgia (n=1).1

En estos 5 pacientes los síntomas musculares no se asociaron con la presencia de rabdomiolisis.1 No se observó relación con la dosis administrada.1

Acontecimientos adversos relacionados con elevaciones de la creatina fosfoquinasa en los estudios clínicos de dermatitis atópica

En todos los conjuntos de datos de pacientes con DA tratados con BARI, ninguno de los acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento (AAAT) relacionados con los valores de CPK se consideraron graves. Los AAAT provocaron:

  • la interrupción temporal del tratamiento en 6 pacientes (0,2%), y
  • la interrupción permanente del tratamiento en 6 pacientes (0,2%).1

La evaluación de las elevaciones de los valores de CPK en el programa clínico de DA incluyó una revisión de los AAAT mediante una búsqueda estandarizada ("síntomas musculares"). En dicha búsqueda estandarizada de "síntomas musculares" se utilizó una lista de criterios de búsqueda del diccionario MedDRA (diccionario médico para actividades de registro farmacéutico )definida por el promotor, en la que se incluyeron términos de ámbito restringido procedentes de la búsqueda estandarizada de MedDRA de "rabdomiolisis" y "miopatía", y términos seleccionados de la categoría de órgano, aparato o sistema musculoesquelética.1

Síntomas musculares aparecidos durante el tratamiento (conjunto de datos de pacientes con DA que recibieron BARI)

En los pacientes con DA que recibieron BARI en estudios clínicos, los síntomas musculares aparecidos durante el tratamiento:

  • se notificaron en 43 de 2636 pacientes, y
  • se produjeron en el 1,6% de los pacientes, con una tasa de incidencia de 0,9 por cada 100 PAE.1

En el conjunto de datos de todos los pacientes con DA tratados con BARI, los síntomas musculares aparecidos durante el tratamiento que se observaron fueron:

  • mialgia en 32 pacientes (1,2 %),
  • espasmos musculares en 10 pacientes (0,4 %),
  • tensión muscular en 2 pacientes (0,1%),
  • síndrome de dolor miofascial en 1 paciente (<0,1%) y
  • miositis en 1 paciente (<0.1%).1

No hubo ningún caso confirmado de rabdomiolisis.1,2

Posible papel de la inhibición de las janus quinasas en el metabolismo muscular

Se han descrito elevaciones de los valores de CPK con la administración de inhibidores de las janus quinasas (JAK).3-5

Se desconoce el mecanismo por el cual la CPK aumenta con los inhibidores JAK.6

Información de la ficha técnica de baricitinib relativa a la creatina fosfoquinasa

El aumento de creatina fosfoquinasa > 5 LSN fue frecuente (≥ 1/100 a < 1/10). 7

La frecuencia se basa en datos integrados de las indicaciones de artritis reumatoide, dermatitis atópica y alopecia areata a partir de ensayos clínicos y/o el entorno poscomercialización, a menos que se indique lo contrario.7

En los ensayos clínicos en artritis reumatoide, el aumento de creatina fosfoquinasa > 5 LSN fue poco frecuente (≥ 1/1 000 a < 1/100). 7

El tratamiento con baricitinib se asoció con aumentos de CPK dependientes de la dosis. La CPK media aumentó a las 4 semanas y se mantuvo a partir de entonces en valores más altos que los valores basales.7

En todas las indicaciones, la mayoría de los casos de elevaciones de CPK > 5 x LSN fueron transitorios y no precisaron la interrupción del tratamiento.7

En los ensayos clínicos, no hubo casos confirmados de rabdomiólisis.7

Tabla con los conjuntos de datos integrados para el análisis de la seguridad

Conjuntos de datos integrados para el análisis de la seguridad en los estudios clínicos de dermatitis atópica.1,2,8,9

Conjunto de análisis

Descripción

BARI DA controlado con placebo de 16 semanas

Estudios: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4, y BREEZE-AD7

Comparación de BARI 2mg, BARI 4mg y placebo

Incluye pacientes con DA de 1 estudio de fase 2 y 4 estudios de fase 3 a los que se aleatorizó a:

  • BARI 2 mg (n=576, PAE=169,1)
  • BARI 4 mg (n=489, PAE=147,1), o
  • Placebo (n=743, PAE=211,8).

Tratados durante 0 a 16 semanas durante el período controlado con placebo.

BARI 2 mg y 4 mg DA Extendidosa

Estudios: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4, BREEZE-AD7, y estudio extendido BREEZE-AD3

Comparación de BARI 2mg vs BARI 4mg incluyendo evaluaciones extendidas

Incluye pacientes con DA de 1 estudio de fase 2 y 4 de estudios de fase 3 y cualquier exposición adicional para aquellos pacientes en el estudio de extensión de fase 3, BREEZE-AD3, que fueron aleatorizados para

  • BARI 2 mg (n=584, PAE=727,1), o
  • BARI 4 mg (n=497, PAE=800,1).

En los estudios BREEZE-AD4 y BREEZE-AD3 los datos se censuraron en la fecha en la que se produjo un cambio en la dosis o en el tratamiento (rescate, cambio de dosis o realeatorización a una dosis diferente de BARI o al placebo).

Todos los pacientes con DA que recibieron BARI (All BARI AD) 

Estudios: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4, BREEZE-AD5, BREEZE-AD7, y estudios extendidos BREEZE-AD3, BREEZE-AD6a

No se realizaron comparaciones entre los grupos

Incluye 2636 (total PAE=4628,4) pacientes con DA de 1 estudio de fase 2, 5 estudios de fase 3 y 2 estudios de extensión de fase 3 que recibieron BARI en una variedad de dosis, incluyendo

  • BARI 1 mg (n=605, PAE=441,5)
  • BARI 2 mg (n=1703, PAE=2420,9), y
  • BARI 4 mg (n=1012, PAE=1766,8).

Incluye a todos los pacientes que recibieron cualquier dosis de BARI en cualquier momento durante los estudios, bien desde la aleatorización o desde el cambio de tratamiento o la administración de un tratamiento de rescate tras recibir placebo.  

Los datos no se censuraron en la fecha en la que se cambió la dosis.

Siglas y abreviaturas: BARI = baricitinib; DA = dermatitis atópica; PAE = paciente-años exposición

aFecha de corte de datos, 3 de noviembre de 2021 para BREEZE-AD3 y 15 de diciembre de 2021 para BREEZE-AD4

Nota: Si bien BARI 1 mg se estudió en los estudios pivotales, esta dosis no está aprobada. En el apartado 4.8 del resumen de características del producto de Olumiant se incluye información relativa a la pauta posológica aprobada.

Condiciones de prescripción y financiación 

NOTA: La indicación de baricitinib en dermatitis atópica autorizada por las autoridades sanitarias europeas con fecha octubre 2020, está actualmente en trámite ante las autoridades sanitarias españolas para determinar las condiciones de financiación pública.7

Referencias

1Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

2Bieber T, Thyssen JP, Reich K, et al. Pooled safety analysis of baricitinib in adult patients with atopic dermatitis from 8 randomized clinical trials. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2021;35(2):476-485. https://doi.org/10.1111/jdv.16948

3Smolen JS, Genovese MC, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib in patients with active rheumatoid arthritis with over 2 years median time in treatment. J Rheumatol. 2019;46(1):7-18. http://dx.doi.org/10.3899/jrheum.171361

4Wollenhaupt J, Silverfield J, Lee EB, et al. Safety and efficacy of tofacitinib, an oral janus kinase inhibitor, for the treatment of rheumatoid arthritis in open‑label, longterm extension studies. J Rheumatol 2014;41(5):837-852. https://doi.org/10.3899/jrheum.130683

5Winthrop KL. The emerging safety profile of JAK inhibitors in rheumatic disease. Nat Rev Rheumatol. 2017;13(4):234-243.  https://doi.org/10.1038/nrrheum.2017.23

6Queeney K, Housley W, Sokolov J, Long A. Fri0131 elucidating the mechanism underlying creatine phosphokinase upregulation with upadacitinib. Annals of the Rheumatic Diseases. 2019;78(suppl 2):734-735. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-eular.7509

7Olumiant [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

8King B, Maari C, Lain E, et al. Extended safety analysis of baricitinib 2 mg in adult patients with atopic dermatitis: an integrated analysis from eight randomized clinical trials. Am J Clin Dermatol. 2021;22(3):395-405. https://doi.org/10.1007/s40257-021-00602-x

9Bieber T, Katoh N, Simpson EL, et al. Safety of baricitinib for the treatment of atopic dermatitis over a median of 1.6 and up to 3.9 years treatment: an updated integrated analysis of 8 clinical trials. Poster presented at: 31st Annual European Academy of Dermatology and Venereology Congress; September 7-10, 2022; Milan, Italy.

Fecha última revisión: 02 de agosto de 2022


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