Olumiant® (Baricitinib)

La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.

Perfil de selectividad por las JAK de Olumiant® (baricitinib) vs filgotinib

Baricitinib y filgotinib presentan perfiles diferentes in vitro e in vivo y pueden modular distintas rutas de citoquinas en distintos grados y durante períodos diferentes en el transcurso de 24 horas.

Comparación de baricitinib y filgotinib

No se han realizado estudios clínicos comparativos directos entre baricitinib y filgotinib. Por tanto, no pueden extraerse conclusiones respecto al impacto clínico de las diferencias que puedan existir en los mecanismos de acción de baricitinib y filgotinib.

Ruta de las JAK-STAT en los trastornos autoinmunitarios

La ruta de las JAK-STAT es un elemento regulador clave de la señalización de las citoquinas proinflamatorias que contribuye a la patogenia de distintos trastornos autoinmunitarios.1 La inhibición de las rutas de las JAK-STAT puede reducir la actividad de las citoquinas que emiten señales mediante dicha ruta.2

Tabla 1. Señalización de las citoquinas a través de las rutas de las JAK3,4

Pareja de JAK

Citoquinas señalizadas

JAK1/JAK3

IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21

JAK1/JAK2

IFN-γ

JAK1/TYK2

IL-10, IL-20, IL-22, IFNα, IFNβ

JAK2/TYK2

IL-12, IL-23

JAK1/JAK2 o TYK2

IL-6, IL-11, IL-27, CTF-1, CNTF, G-CSF, LIF, OSM

JAK2/JAK2

EPO, TPO, GM-CSF, GH, IL-3, IL-5

Siglas y abreviaturas: CNTF = factor neurotrófico ciliar humano; CTF-1 = cardiotrofina 1; EPO = eritropoyetina; G-CSF = factor estimulante de las colonias de granulocitos; GH = hormona de crecimiento; GM-CSF = factor estimulante de las colonias de granulocitos-macrófagos; IFN = interferón; IL = interleuquina; JAK = janus quinasa; LIF = factor inhibidor de la leucemia; OSM = oncostatina M; TPO = trombopoyetina; TYK = tirosina quinasa

Perfiles de selectividad de las janus quinasas

Tanto baricitinib como filgotinib son inhibidores de las JAK.5,6 Cada uno presenta distinto grado de selectividad en su inhibición de las JAK, lo que puede dar lugar a diferencias en los efectos que ejercen sobre la señalización de las citoquinas.2

Definición de la IC50

La IC50 hace referencia a la concentración de un compuesto que es capaz de inhibir el 50 % de la actividad de una enzima. Cuanto menor es el valor de la IC50, mayor es la potencia del compuesto inhibidor.7

Selectividad de baricitinib por las JAK

Baricitinib es un inhibidor selectivo y reversible de las proteínas tirosin-quinasas de la familia JAK, específicamente de la JAK1 y la JAK2. Muestra menos selectividad por la TYK2 y la JAK3.8,9

En ensayos enzimáticos aislados, baricitinib inhibió la actividad de las JAK1, JAK2 y JAK3 y de la tirosina quinasa 2 (TYK2) con valores de IC50 de:

  • 5,9 nM para la JAK1,

  • 5,7 nM para la JAK2,

  • >400 nM para la JAK3 y

  • 53 nM para la TYK2.5

Selectividad de filgotinib por las JAK

Se cree que filgotinib inhibe selectivamente la JAK1. De acuerdo con un ensayo bioquímico con las JAK, los valores notificados de IC50 son:

  • 10 nM para la JAK1,

  • 28 nM para la JAK2,

  • 810 nM para la JAK3 y

  • 116 para la TYK2.6

Otro estudio ha presentado resultados contradictorios en relación con la selectividad de filgotinib por las JAK. En un análisis en células aisladas in vitro en el que se evaluaron dosis eficaces que se utilizan en la AR, los autores observaron que filgotinib presentaba un perfil de inhibición de las citoquinas similar al de BARI.10

Señalización de las citoquinas con baricitinib y filgotinib: comparaciones ex vivo

Se llevó a cabo una comparación del perfil farmacológico ex vivo de BARI y filgotinib para determinar qué citoquinas modula cada compuesto de forma específica en la ruta JAK-STAT.11

Comparación de la potencia de inhibición de la señalización de las JAK de baricitinib y filgotinib

Los valores de la IC50 de filgotinib indican que, en comparación con otros inhibidores de las JAK, presenta menor potencia para la señalización dependiente de las JAK1/3 promovida por las interleuquinas IL-2, 4, 15 y 21.11

Filgotinib no moduló

  • La señalización dependiente de las JAK1/2 promovida por el interferón (IFN)-γ y

  • La señalización dependiente de las JAK2/2 promovida por el factor estimulante de las colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF).11

Filgotinib inhibió la señalización dependiente de las JAK1/TYK2 promovida por la IL-6 y la IL-10 y el IFN-α en menor medida que BARI.11En la Tabla 2 se presenta información adicional al respecto.

Tabla 2. Valores de IC50 para baricitinib y filgotinib en preparados de células de sangre periférica humana estimuladas con citoquinas11


Linfocitos T CD4+

Linfocitos T CD4+

Linfocitos citolíticos naturales

Linfocitos citolíticos naturales

Monocitos

Monocitos

Estimulación/pSTAT

BARI (nM)

Filgo (nM)

BARI (nM)

Filgo (nM)

BARI (nM)

Filgo (nM)

Citoquinas dependientes de las JAK1/3

IL-2/ pSTAT5

29

330a

44

422a

NI

NI

IL-4/ pSTAT6

48

457a

22

183a

45

540a

IL-15/ pSTAT5

40

462a

67

687a

NI

NI

IL-21/ pSTAT3

64

642a

62

597a

NI

NI

Citoquinas dependientes de las JAK2/2 o las JAK2/TYK2

IL-3/ pSTAT5

NI

NI

NI

NI

30

859a

G-CSF/ pSTAT3

NI

NI

NI

NI

65

1359a

GM-CSF/ pSTAT5

NI

NI

NI

NI

33

1253a

Citoquinas dependientes de las JAK1/JAK2/TYK2

IL-6/ pSTAT3

61

428b

NI

NI

48

466a

IL-10/ pSTAT3

68

715c

87

482a

142

1484a

IFN-γ/ pSTAT1

NI

NI

NI

NI

38

897a

IFN-α/ pSTAT1

95

779a

93

670a

94

994a

IFN-α/ pSTAT3

NI

NI

NI

NI

17

197a

IFN-α/ pSTAT5

36

317a

NI

NI

16

204a

Siglas y abreviaturas: BARI = baricitinib; Filgo = filgotinib; G-CSF = factor estimulante de colonias de granulocitos; GD = grupo de diferenciación; GM-CSF = factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos; IC50 = concentración inhibidora semimáxima; IFN = interferón; IL = interleucina; JAK = janus quinasa; LCN = linfocito citolítico natural; NI = ausencia de inducción; nM = nanomolar; pSTAT = transductor de la señal y activador de la transcripción fosforilado; TYK = tirosina quinasa.

a p<0,0001 frente a BARI.

b p<0,001 frente a BARI.

c p<0,01 frente a BARI.

Tiempo de inhibición en función de las dosis de baricitinib y filgotinib

Se midieron las concentraciones de pSTAT en células mononucleares de sangre periférica estimuladas con citoquinas de 6 donantes sanos. La media de la inhibición porcentual diaria de pSTAT (%SI) para determinadas citoquinas se calculó para BARI 2 mg una vez al día, BARI 4 mg una vez al día, filgotinib 100 mg una vez al día y filgotinib 200 mg una vez al día mediante los perfiles calculados de la media de la concentración a lo largo del tiempo en un plazo de 24 horas. Los cálculos relativos a filgotinib incluyeron tanto el fármaco original como su metabolito.12,13

En conjunto, las %SI en las citocinas JAK2/2 o JAK2/Tyk2 fueron:

  • mayores con BARI 4 mg que con filgotinib 100 mg y 200 mg y 

  • mayores con BARI 2 mg que con filgotinib 100 mg y 200 mg.12

En conjunto, las %SI en las citocinas JAK1/JAK2/Tyk2 fueron:

  • mayores con BARI 4 mg que con filgotinib 100 mg,

  • similares con BARI 4 mg y con filgotinib 200 mg,

  • similares con BARI 2 mg y filgotinib 100 mg y

  • menores con BARI 2 mg que con filgotinib 200 mg .12

En conjunto, las %SI en las citocinas JAK1/JAK3 fueron:

  • mayores con BARI 4 mg que con filgotinib 100 mg y 200 mg,

  • similares con BARI 2 mg y con filgotinib 100 mg y

  • menores con BARI 2 mg que con filgotinib 200 mg.12

Ni BARI ni filgotinib inhibieron de forma continua la ruta de señalización de ninguna citoquina en particular a lo largo del intervalo de dosis. 12

Baricitinib y filgotinib presentan perfiles farmacológicos diferentes in vitro y pueden modular distintas rutas de citocinas en distintos grados y durante períodos diferentes en el transcurso de 24 horas.12,13

Referencias

1. O'Shea JJ, Holland SM, Staudt LM. JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer. N Engl J Med. 2013;368(2):161-170. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra1202117

2. O’Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, et al. The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu Rev Med. 2015;66:311-328. http://dx.doi.org/10.1146/annurev-med-051113-024537

3. O’Sullivan LA, Liongue C, Lewis RS, et al. Cytokine receptor signaling through the Jak-Stat-Socs pathway in disease. Mol Immunol. 2007;44(10):2497-2506. http://dx.doi.org/10.1016/j.molimm.2006.11.025

4. Ghoreschi K, Laurence A, O’Shea JJ. Janus kinases in immune cell signaling. Immunol Rev. 2009;228(1):273-287. http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-065X.2008.00754.x

5. Olumiant [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

6. Rompaey LV, Galien R, van der Aar EM, et al. Preclinical characterization of GLPG0634, a selective inhibitor of JAK1, for the treatment of inflammatory diseases. J Immunol. 2013;191(7):3568-3577. http://www.jimmunol.org/content/191/7/3568

7. Sinz, MW. Drug Metabolism in Preclinical Development. In: Krishna R, ed. Applications of Pharmacokinetic Principles in Drug Development: Principles in Drug Development. New York, NY: Springer Science & Business Media; 2004:75-132.

8. Fridman JS, Scherle PA, Collins R, et al. Selective inhibition of JAK1 and JAK2 is efficacious in rodent models of arthritis: preclinical characterization of INCB028050. J Immunol. 2010;184(9):5298-5307. http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.0902819

9. Shi JG, Chen X, Lee F, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of baricitinib, an oral JAK 1/2 inhibitor, in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2014;54(12):1354-1361. http://dx.doi.org/10.1002/jcph.354

10. Dowty ME, Lin T, Wang L, et al. Lack of differentiation of Janus kinase inhibitors in rheumatoid arthritis based on Janus kinase pharmacology and clinically meaningful concentrations [abstract OP0147]. Ann Rheum Dis. 2014;73:116. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-eular.2490

11. McInnes IB, Higgs R, Lee J, et al. Ex vivo comparison of baricitinib, upadacitinib, filgotinib, and tofacitinib for cytokine signaling in human leukocyte subpopulations [abstract 2870]. Arthritis Rheumatol. 2017;69(suppl 10). http://acrabstracts.org/abstract/ex-vivo-comparison-of-baricitinib-upadacitinib-filgotinib-and-tofacitinib-for-cytokine-signaling-in-human-leukocyte-subpopulations/

12. McInnes IB, Rocha G, Higgs RE, et al. Baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, and cytokine signaling in human leukocyte subpopulations: an updated ex-vivo comparisons [abstract]. Ann Rheum Dis. 2020;79 (suppl 1):1. http://scientific.sparx-ip.net/archiveeular/?searchfor=McInnes&c=a&view=4&item=2020OP0001

13. McInnes IB, Rocha G, Higgs RE, et al. Baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, and cytokine signaling in human leukocyte subpopulations: an updated ex-vivo comparisons. Poster presented at: The European League Against Rheumatism virtual Congress; June 3-6, 2020.

Glosario

AR = artritis reumatoide

BARI = baricitinib

CMSP = célula mononuclear de sangre periférica

GM-CSF = factor estimulante de las colonias de granulocitos-macrófagos

IC50 = Concentración del inhibidor que produce una inhibición del 50 %

IFN = interferón

IL = interleuquina

JAK = janus quinasa

%SI = porcentaje de inhibición de pSTAT

STAT = transductores de la señal y activadores de la transcripción

TYK = tirosina quinasa

Fecha última revisión: 2020 M09 22


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