Olumiant® (Baricitinib)

La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.

Olumiant® (baricitinib): tiempo hasta la remisión clínica en los estudios de artritis reumatoide

En comparación con metotrexato o placebo, baricitinib logra mayores tasas de remisión definidas por SDAI ya en la semana 4 en RA-BEGIN y RA-BEAM, en la semana 12 en RA-BUILD y en la semana 14 en RA-BEACON.

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es

Resumen de los resultados de los ensayos clínicos

  • El índice de actividad de la enfermedad simplificado (SDAI), el índice de actividad de la enfermedad clínica (CDAI) y la puntuación de actividad de la enfermedad-velocidad de sedimentación globular (DAS28-ESR) evaluaron la remisión. 
  • La SDAI definió la remisión. Fue un resultado preespecificado incluido en un procedimiento de prueba estadística que controló el error tipo I en múltiples criterios de valoración en cada estudio de fase 3.1-4
  • El CDAI y DAS28-ESR no se incluyeron en el procedimiento de prueba múltiple.1-4
  • En comparación con el metotrexato (MTX) o el placebo (PBO), los grupos tratados con baricitinib (BARI) lograron tasas de remisión definidas por SDAI estadísticamente mayores
    • ya en la semana 4 en RA-BEGIN y RA-BEAM,
    • en la semana 12 en RA-BUILD y
    • en la semana 14 en RA-BEACON.5
  • Observamos mejoras consistentes en las proporciones de pacientes que lograron la remisión
    • en los 4 estudios de fase 3 y
    • entre las medidas de remisión.1-4

¿Cuáles fueron los resultados preespecificados en los ensayos clínicos de fase 3?

Cada uno de los 4 estudios de fase 3 del programa clínico, RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD y RA-BEACON, evaluó una población de tratamiento distinta de pacientes con artritis reumatoide (AR) de moderada a grave.1-4

Encuentre un resumen de las características del diseño del estudio y las características iniciales de los pacientes en cada ensayo en la Características de los diseños de los estudios y características basales de los pacientes.

La remisión, definida por un SDAI ≤3,3, fue un resultado preespecificado incluido en un procedimiento de prueba estadística que controló el error tipo I en múltiples criterios de valoración

  • en la semana 24 en RA-BEGIN y
  • en la semana 12 en RA-BEAM, RA-BUILD y RA-BEACON.

También se utilizaron dos medidas de remisión adicionales, definidas por CDAI ≤2.8 y DAS28-ESR <2.6, para evaluar la remisión, pero no se incluyeron en el procedimiento de prueba múltiple.1-4

Análisis post hoc en RA-BEGIN y RA-BEAM

El análisis post hoc estimó el tiempo para lograr la remisión, definida como CDAI ≤2,8, en pacientes con alta actividad basal de la enfermedad (HDA) definida como CDAI> 22. Las razones de riesgo se calcularon ajustando por región y erosiones articulares de referencia sin control para comparaciones múltiples.6

¿Con qué rapidez se observó la remisión clínica en los estudios clínicos de fase 3?

Estudio RA-BEGIN

El estudio RA-BEGIN evaluó a pacientes que tenían un tratamiento previo limitado o nulo con MTX y que no habían recibido ningún otro fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FAME).3

En comparación con la monoterapia con MTX, observamos mejoras significativas para los grupos BARI 4 mg en monoterapia y BARI 4 mg más MTX en

  • Tasa de remisión definida por SDAI
    • observado en la semana 4 en los grupos BARI 4 mg en monoterapia y BARI 4 mg más MTX y
    • mantenido durante las semanas 24 y 52 en el grupo BARI 4 mg más MTX
  • Tasa de remisión definida por CDAI
    • observado en la semana 4 en los grupos BARI 4 mg en monoterapia y BARI 4 mg más MTX y
    • mantenido durante las semanas 24 y 52 en el grupo BARI 4 mg más MTX
  • Tasa de remisión definida por DAS28-ESR
    • observado en la semana 4 en los grupos BARI 4 mg en monoterapia y BARI 4 mg más MTX y
    • mantenido durante las semanas 24 y 52 en el grupo BARI 4 mg más MTX.5

Encuentre detalles adicionales sobre cambios en el tiempo para cada medida de remisión en la Proporciones de pacientes en el estudio RA-BEGIN que lograron la remisión clínica a lo largo del tiempo.

Proporciones de pacientes en el estudio RA-BEGIN que lograron la remisión clínica a lo largo del tiempo5

Abreviaturas: CDAI = índice de actividad de la enfermedad clínica; DAS28-ESR = Puntaje de actividad de la enfermedad de 28 articulaciones basado en la velocidad de sedimentación globular; MTX = metotrexato; NRI = imputación de no respondedores; SDAI = Índice de actividad de la enfermedad simplificado.
Valor de p frente a MTX.
* p≤0,05.
** p≤0,01.
*** p≤0,001.

Pacientes con alta actividad basal de la enfermedad en RA-BEGIN

En el subconjunto de pacientes con alta actividad de la enfermedad (AAE), en comparación con la monoterapia con MTX, los pacientes tratados con BARI 4 mg en monoterapia y BARI 4 mg más MTX tenían 2,2 y 2,8 veces más probabilidades de lograr la remisión definida por CDAI (p <0,001), respectivamente. La mediana del tiempo hasta la remisión en el subconjunto de AAE fue

  • > 52 semanas en el grupo de monoterapia BARI
  • > 52 semanas en el grupo de monoterapia con MTX y
  • 40,1 semanas en el grupo BARI 4 mg más MTX.6 

Estudio RA-BEAM

El estudio RA-BEAM evaluó a pacientes con una respuesta inadecuada al MTX. La mayoría de los pacientes habían recibido previamente al menos 2 fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad sintéticos convencionales (FAMEc). Los pacientes recibieron MTX de fondo estable durante el estudio.4

En comparación con PBO, observamos mejoras significativas para el grupo de BARI 4 mg en

  • Tasa de remisión definida por SDAI
    • observado en la semana 4 y
    • mantenido hasta la semana 24
  • Tasa de remisión definida por CDAI
    • observado en la semana 4 y
    • mantenido hasta la semana 24; y
  • Tasa de remisión definida por DAS28-ESR
    • observado en la semana 4 y
    • mantenido hasta la semana 24.5

Encuentre detalles adicionales sobre cambios en el tiempo para cada medida de remisión en la Proporciones de pacientes en el estudio RA-BEAM que lograron la remisión clínica con el tiempo.

Proporciones de pacientes en el estudio RA-BEAM que lograron la remisión clínica con el tiempo5

Abreviaturas: CDAI = índice de actividad de la enfermedad clínica; DAS28-ESR = Puntaje de actividad de la enfermedad de 28 articulaciones basado en la velocidad de sedimentación globular; NRI = imputación de no respondedores; PBO = placebo; SDAI = Índice de actividad de la enfermedad simplificado.
Valor de p frente a PBO.
* p≤0,05.
** p≤0,01.
*** p≤0,001.
Valor de p frente a adalimumab: + p≤0,05.

Pacientes con alta actividad basal de la enfermedad en RA-BEAM

En el subconjunto de AAE, en comparación con el grupo de PBO, los pacientes tratados con BARI 4 mg y adalimumab (ADA) tenían 4,4 y 3,0 veces más probabilidades de lograr la remisión definida por CDAI (p <0,001), respectivamente. La mediana del tiempo hasta la remisión en el subconjunto de AAE fue> 24 semanas en los 3 grupos de tratamiento.6

Estudio RA-BUILD

El estudio RA-BUILD evaluó a pacientes con una respuesta inadecuada a FAMEc. De los pacientes aleatorizados a BARI o PBO:

  • 49% recibió MTX de fondo estable solo,
  • 23% recibió combinación con un FAMEc adicional,
  • 16% recibió una único FAMEc concomitante, no MTX y
  • 7% no recibió ningún FAMEc concomitante.2

En comparación con PBO, observamos mejoras significativas para los grupos BARI de 4 mg y 2 mg en

  • Tasa de remisión definida por SDAI
    • observado en la semana 12 y
    • mantenido hasta la semana 24
  • Tasa de remisión definida por CDAI
    • observado en la semana 12 y
    • mantenido hasta la semana 24; y
  • Tasa de remisión definida por DAS28-ESR
    • observado en la semana 4 y
    • mantenido hasta la semana 24.5

Encuentre detalles adicionales sobre cambios en el tiempo para cada medida de remisión en la Proporciones de pacientes en el estudio RA-BUILD que lograron la remisión clínica con el tiempo.

Proporciones de pacientes en el estudio RA-BUILD que lograron la remisión clínica con el tiempo5

Abreviaturas: CDAI = índice de actividad de la enfermedad clínica; DAS28-ESR = Puntaje de actividad de la enfermedad de 28 articulaciones basado en la velocidad de sedimentación globular; NRI = imputación de no respondedores; PBO = placebo; SDAI = Índice de actividad de la enfermedad simplificado.
Valor de p frente a PBO.
* p≤0,05.
** p≤0,01.
*** p≤0,001.

Estudio RA-BEACON

El estudio RA-BEACON evaluó a los pacientes:

  • con AR refractaria al tratamiento, y
  • una respuesta inadecuada a 1 o más inhibidores de TNF.1

Estos pacientes fueron tratados previamente con 1 (42%), 2 (30%) o ≥3 (27%) FAMEb; el 38% también había recibido al menos 1 fármaco antirreumático modificador de la enfermedad biológica (FAMEb) que no era un inhibidor del TNF. Se requirió la administración concomitante de FAMEc de base durante el estudio.1

La tasa de remisión definida por SDAI no fue significativamente diferente de la PBO en la semana 12.5

En comparación con PBO, observamos mejoras significativas para los grupos BARI de 4 mg y 2 mg en:

  • Tasa de remisión definida por SDAI observada en la semana 14
  • Tasa de remisión definida por CDAI
    • observado en la semana 14 y
    • mantenido hasta la semana 24 en el grupo de 4 mg y
  • Tasa de remisión definida por DAS28-ESR observada en la semana 12 y la semana 24 en el grupo de 4 mg.5

Encuentre detalles adicionales sobre cambios en el tiempo para cada medida de remisión en la Proporciones de pacientes en el estudio RA-BEACON que lograron la remisión clínica con el tiempo. 

Proporciones de pacientes en el estudio RA-BEACON que lograron la remisión clínica con el tiempo5

Abreviaturas: CDAI = índice de actividad de la enfermedad clínica; DAS28-ESR = Puntaje de actividad de la enfermedad de 28 articulaciones basado en la velocidad de sedimentación globular; NRI = imputación de no respondedores; PBO = placebo; SDAI = Índice de actividad de la enfermedad simplificado.
Valor de p frente a PBO.
* p≤0,05.
** p≤0,01.
*** p≤0,001.

Referencias

1Genovese MC, Kremer J, Zamani O, et al. Baricitinib in patients with refractory rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2016;374(13):1243-1252. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1507247

2Dougados M, van der Heijde D, Chen YC, et al. Baricitinib in patients with inadequate response or intolerance to conventional synthetic DMARDs: results from the RA-BUILD study. Ann Rheum Dis. 2017;76(9):1634. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-210094corr1

3Fleischmann R, Schiff M, van der Heijde D, et al. Baricitinib, methotrexate, or combination in patients with rheumatoid arthritis and no or limited prior disease-modifying antirheumatic drug treatment. Arthritis Rheumatol. 2017;69(3):506-517. http://dx.doi.org/10.1002/art.39953

4Taylor PC, Keystone EC, van der Heijde D, et al. Baricitinib versus placebo or adalimumab in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2017;376(7):652-662. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1608345

5Datos de archivo, Eli Lilly and Company y/o una de sus filiales.

6Keystone EC, Dougados M, Ruderman EM, et al. Time to achieve moderate/low disease activity and remission in RA patients on baricitinib compared to adalimumab, methotrexate, and placebo [abstract 513]. Arthritis Rheupmatol. 2017;69(suppl 10). http://acrabstracts.org/abstract/time-to-achieve-moderatelow-disease-activity-and-remission-in-ra-patients-on-baricitinib-compared-to-adalimumab-methotrexate-and-placebo/

Apéndice

Características de los diseños de los estudios y características basales de los pacientes1-5

Diseño del estudio

RA-BEGIN

(N=584)

RA-BEAM

(N=1305)

RA-BUILD

(N=684)

RA-BEACON

(N=527)

Tipo de pacientes

FAME naïve

RI MTX IR

RI FAMEc

RI a inhibidores del TNF

FAME de fondo

Ninguno

MTX

FAMEc(s) permitidos pero no necesarios

FAMEc(s)

Criterios de entrada de  TJC y SJC

≥6 TJC

≥6 SJC

≥6 TJC

≥6 SJC

≥6 TJC

≥6 SJC

≥6 TJC

≥6 SJC

Criterios de entrada de hsCRP

≥3,6 mg/L

≥6,0 mg/L

≥3,6 mg/L

≥3.0 mg/L

Criterios de entrada de Erosión articular/FR/ACPA

erosión articular (ninguna); FR o ACPA+

≥3 erosiones o 1-2 erosiones si FR/ACPA+

Ninguno

Ninguno

Variable primaria

ACR20 semana 24

ACR20 semana 12

ACR20 semana 12

ACR20 semana 12

Duración del estudio

52 semanas

52 semanas

24 semanas

24 semanas

Primera oportunidad de terapia de rescate (según sea necesario)

semana 24

semana 16

semana 16

semana 16

Estado basal

RA-BEGIN

RA-BEAM

RA-BUILD

RA-BEACON

Edad (años), media (SD)

49,9 (13)

53,3 (12)

51,8 (12)

55,7 (11)

Mujer, n (%)

425 (73)

1008 (77)

560 (82)

431 (82)

Duración de la AR desde el inicio de los síntomas (años), media (SD)

2,6 (5)

10,1 (9)

7,5 (8)

14,0 (9)

ACPA + (>10 U/ml), n (%)

527 (90)

1146 (88)

504 (74)

368 (70)

RF + (>14 IU/ml), n (%)

562 (96)

1191 (91)

521 (76)

386 (73)

≥ 1 erosión articular, n (%)

380 (65)

NRa

502 (74)

NR

FAMEc previo, n (%)

---

---

---

---

Ninguno

533 (91)

NA

NA

NA

Uno

51 (9)b

600 (46)

298 (44)

212 (40)

Dos

0

412 (32)

210 (31)

153 (29)

≥ Tres

0

292 (22)

171 (25)

161 (31)

Uso de corticoides, n (%)

206 (35)

766 (59)

346 (51)

304 (58)

HAQ-DI (0-3), media (SD)

1,6 (0,7)

1,6 (0,7)

1,5 (0,6)

1,7 (0,6)

TJC (68), media (SD)

27 (15)

23 (13)

24 (14)

29 (16)

SJC (66), media (SD)

16 (10)

15 (9)

13 (8)

17 (11)

ESR (mm/h), media (SD)

52 (27)

49 (26)

43 (24)

47 (25)

hsCRP (mg/L), media (SD)

24 (26)

21 (22)

17 (19)

20 (24)

DAS28-ESR, media (SD)

6,6 (1,0)

6,4 (1,0)

6,2 (1,0)

6,6 (1,0)

DAS28-hsCRP, media (SD)

5,9 (1,0)

5,7 (0,9)

5,6 (0,9)

5,9 (1,0)

Abreviaturas: ACPA = anticuerpo anti-péptido citrulinado; ACR20 = Criterio de respuesta del 20% del American College of Rheumatology; FAMEc = fármaco antirreumático modificador de la enfermedad sintético convencional; DAS28-ESR = Puntaje de actividad de la enfermedad de 28 articulaciones basado en la velocidad de sedimentación globular; DAS28-hsCRP = Puntuación de actividad de la enfermedad de 28 articulaciones basada en la proteína C reactiva de alta sensibilidad; FAME = fármaco antirreumático modificador de la enfermedad; ESR = velocidad de sedimentación globular; HAQ-DI = Cuestionario de evaluación de la salud-Índice de discapacidad; hsCRP = proteína C reactiva de alta sensibilidad; RI = respondedor inadecuado; MTX = metotrexato; NA = no aplicable; NR = no informado; AR = artritis reumatoide; FR = factor reumatoide; SJC = recuento de articulaciones inflamadas; TJC = recuento de articulaciones sensibles TNF = factor de necrosis tumoral.
Nota: Los datos de la tabla se basan en una población por intención de tratar modificada.

aSegún los criterios de inclusión del estudio, todos los pacientes tenían de 1 a 2 erosiones articulares y seropositividad o más de 3 erosiones articulares al inicio del estudio.

bSegún el protocolo, los pacientes podrían haber recibido hasta 3 dosis de MTX antes de la inscripción.

Razones de riesgo y mediana del tiempo hasta la remisión en pacientes con ITT modificada y pacientes con alta actividad de la enfermedad basal a partir de los estudios RA-BEGIN y RA-BEAM6

RA-BEGIN

MTX
n=210 mITT
n=188 AAE

BARI 4 mg + MTX
n=215 mITT
n=197 AAE

BARI 4 mg
n=159 mITT
n=146 AAE

 

Mediana de tiempo

Mediana de tiempo

HR (95% CI) vs MTX

HR (95% CI) vs BARI 4 mg

Mediana de tiempo

HR (95% CI) vs MTX

grupo mITT

>52 semanas

51,7 semanas 

2,5 (1,8; 3,5) p<.001

1,2 (0,9; 1,6) p=0,289

>52 semanas 

2,1 (1,5; 3,0) p<0,001

subgrupo AAE

>52 semanas 

40,1 semanas 

2,8 (2,0; 4,0) p<.001

1,3 (0,9; 1,8) p=0,132

>52 semanas 

2,2 (1,5; 3,2) p<0,001

RA-BEAM

PBO
n=488 mITT
n=436 AAE

BARI 4 mg
n=487 mITT
n=444 AAE

ADA
n=330 mITT
n=296 AAE

 

Median Time

Median Time

HR (95% CI) vs PBO

HR (95% CI) vs ADA

Median Time

HR (95% CI) vs PBO

grupo mITT

 

>24 semanas 

>24 semanas 

3,5 (2,4; 5,1) p<0,001

1,4 (1,0; 1,9) p=0,030

>24 semanas 

2,5 (1,7; 3,8) p<0,001

subgrupo AAE 

>24 semanas 

>24 semanas 

4,4 (2,8; 6,8) p<0,001

1,5 (1,1; 2,1) p=0,024

>24 semanas 

3,0 (1,8; 4,8) p<0,001

Abreviaturas: ADA = adalimumab; BARI =, baricitinib; AAE = alta actividad de la enfermedad; HR = hazard ratio; mITT = intención de tratar modificada; MTX = metotrexato; PBO = placebo.

Fecha última revisión: 19 de julio de 2019


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