Olumiant® (baricitinib): Resumen de los datos de eficacia de los estudios clínicos de fase 3 en la indicación de artritis reumatoide

Aspectos generales de los estudios clínicos de fase 3

La eficacia y la seguridad de baricitinib una vez al día se evaluaron en cuatro estudios de fase III aleatorizados, multicéntricos, con enmascaramiento doble, en pacientes con diagnóstico de artritis reumatoide activa de moderada a grave de acuerdo con los criterios de la ACR/EULAR (Tabla 1.  Resumen de los ensayos clínicos ). Podían participar pacientes mayores de 18 años. Durante el período inicial, los pacientes debían presentar al menos 6 articulaciones dolorosas a la palpación y 6 articulaciones tumefactas. Todos los pacientes que completaron estos estudios podían participar en un estudio de prolongación a largo plazo en el que se administraban hasta 4 años de tratamiento continuo.¹

Tabla 1.  Resumen de los ensayos clínicos¹

Nombre del estudio (Duración)	Población (Número)	Grupos de tratamiento	Resumen de los principales criterios de valoración
RA-BEGIN (52 semanas)	Pacientes que no han recibido anteriormente MTXa (584)	Baricitinib 4 mg 1 v/d Baricitinib 4 mg 1 v/d + MTX MTX	Criterio principal de valoración: ACR20 en la semana 24 Función física (HAQ-DI) Progresión radiológica (mTSS) Baja actividad de la enfermedad y remisión (SDAI)
RA-BEAM (52 semanas)	MTX-RIb (1305)	Baricitinib 4 mg 1 v/d Adalimumab 40 mg s.c. C2S Placebo   Todos los pacientes reciben MTX de base	Criterio principal de valoración:ACR20 en la semana 12 Función física (HAQ-DI) Progresión radiológica (mTSS) Baja actividad de la enfermedad y remisión (SDAI) Rigidez articular matutina
RA-BUILD (24 semanas)	FARMEc-RIc (684)	Baricitinib 4 mg 1 v/d Baricitinib 2 mg 1 v/d Placebo   Tratamiento de base con FARMEcd si el paciente recibía un tratamiento estable con FARMEc en el momento de la inclusión en el estudio	Criterio principal de valoración: ACR20 en la semana 12 Función física (HAQ-DI) Baja actividad de la enfermedad y remisión (SDAI) Progresión radiológica (SDAI) Rigidez articular matutina
RA- BEACON (24 semanas)	TNF-RIe (527)	Baricitinib 4 mg 1 v/d Baricitinib 2 mg 1 v/d Placebo   Tratamiento de base con FARMEcd	Criterio principal de valoración: ACR20 en la semana 12 Función física (HAQ-DI) Baja actividad de la enfermedad y remisión (SDAI)

Siglas y abreviaturas: 1 v/d = una vez al día; s.c.= por vía subcutánea; ACR = American College of Rheumatology; C2S = cada 2 semanas; HAQ-DI = cuestionario de evaluación de la salud - índice de discapacidad; mTSS = puntuación total de Sharp modificada; SDAI = índice simplificado de la actividad de la enfermedad.

^a Pacientes que habían recibido menos de 3 dosis de metotrexato (MTX), y que no hubieran recibido otros FARME biológicos o convencionales.

^b Pacientes que hubieran presentado una respuesta insuficiente al MTX (+/- otros FARMEc); que no hubieran recibido FARME biológicos.

^c Pacientes que hubieran presentado una respuesta insuficiente a ≥ 1 FARMEc o no los toleraban; que no hubieran recibido FARME biológicos.

^d Los FARMEc que se administraron de forma concomitante con mayor frecuencia fueron MTX, hidroxicloroquina y sulfasalazina.

^e Pacientes que hubieran presentado una respuesta insuficiente a ≥ 1 FARMEb o no los toleraban; incluido al menos un inhibidor del TNF.

Resumen de los datos de eficacia

En todos los estudios, un número estadística y significativamente mayor de pacientes tratados con baricitinib 4 mg una vez al día alcanzaron las respuestas ACR20, ACR50 y ACR70 en la semana 12, en comparación con el placebo, MTX o adalidumab. El tiempo transcurrido hasta el inicio del efecto (eficacia) fue corto (de acuerdo con todos los criterios de valoración), y se observó un número significativamente mayor de respuestas tan pronto como en la semana 1. Se observaron tasas de respuestas constantes y duraderas: las respuestas ACR20/50/70 se mantuvieron al menos durante 2 años, incluido el estudio de prolongación a largo plazo.^1-5

El tratamiento con baricitinib 4 mg, en monoterapia o en combinación con FARMEc, se asoció con mejorías significativas en todos los componentes individuales de la respuesta ACR, incluidos los recuentos de las articulaciones tumefactas y dolorosas a la palpación, las evaluaciones globales por parte del paciente y del médico, el HAQ-DI, la evaluación del dolor y la PCR, en comparación con el placebo o el MTX en monoterapia. En el estudio RA-BEAM, el tratamiento con baricitinib se asoció con una mejoría significativa en las evaluaciones globales por parte del paciente y del médico, en el HAQ-DI, en la evaluación del dolor y en la PCR en las semanas 12, 24 y 52, en comparación con adalimumab.¹

En comparación con el placebo, se observaron mayores tasas de remisión tan pronto como en la semana 4. Considerando también los datos de un estudio de prolongación a largo plazo, las tasas de remisión y de baja actividad de la enfermedad se mantuvieron al menos 2 años.¹

El tratamiento con baricitinib 4 mg conllevó una inhibición estadísticamente significativa de la progresión del daño articular estructural (Tabla 2.  Variaciones radiológicas ).Los resultados de los análisis de las puntuaciones de la erosión y del estrechamiento del espacio articular concordaron con las puntuaciones globales. La proporción de pacientes sin progresión radiológica (variación en la puntuación mTSS ≤ 0) fue significativamente mayor con baricitinib 4 mg que con el placebo en las semanas 24 y 52.¹

Tabla 2.  Variaciones radiológicas¹

Estudio	RA-BEGIN Pacientes que no habían recibido MTX	RA-BEAM Pacientes con RI al MTX	RA-BUILD Pacientes con RI a los FARMEc
Grupo de tratamiento	MTX	OLU 4 mg	OLU 4 mg + MTX	PBOa	OLU 4 mg	ADA 40 mg C2S	PBO	OLU 2 mg	OLU 4 mg
Puntuación total de Sharp modificada, media de la variación respecto al período inicial:
Semana 24	0,61	0,39	0,29*	0,90	0,41***	0,33***	0,70	0,33*	0,15**
Semana 52	1,02	0,80	0,40**	1,80	0,71***	0,60***
Puntuación de la erosión, media de la variación respecto al período inicial:
Semana 24	0,47	0,33	0,26*	0,61	0,29***	0,24***	0,47	0,30	0,11**
Semana 52	0,81	0,55	0,34**	1,23	0,51***	0,42***
Puntuación del estrechamiento del espacio articular, media de la variación respecto al período inicial:
Semana 24	0,14	0,06	0,03	0,29	0,12**	0,10**	0,23	0,03*	0,04*
Semana 52	0,21	0,25	0,06	0,58	0,21***	0,19**
Proporción de pacientes sin progresión radiológicab:
Semana 24	68 %	76 %	81 %**	70 %	81 %***	83 %***	74 %	72 %	80 %
Semana 52	66 %	69 %	80 %**	70 %	79 %**	81 %**

Siglas y abreviaturas: ADA = adalimumab; MTX = metotrexato; OLU = Baricitinib; PBO = Placebo

* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 frente al placebo (frente al MTX para el estudio RA-BEGIN)

^a Los datos con el tratamiento con el placebo correspondientes a la semana 52 se obtuvieron mediante extrapolación lineal.

^b Ausencia de progresión, definida como una variación en la puntuación mTSS ≤ 0.

Si se desea información adicional sobre los criterios de valoración de la eficacia, consulte

• Tabla 3. Resumen de las principales evaluaciones de la eficacia en los criterios de valoración preespecificados del estudio RA-BEGIN 

• Tabla 4. Resumen de las principales evaluaciones de la eficacia en los criterios de valoración preespecificados del estudio RA-BEAM 

• Tabla 5. Resumen de las principales evaluaciones de la eficacia en los criterios de valoración preespecificados del estudio RA-BUILD , y

• Tabla 6. Resumen de las principales evaluaciones de la eficacia en los criterios de valoración preespecificados del estudio RA-BEACON .

Tabla 3. Resumen de las principales evaluaciones de la eficacia en los criterios de valoración preespecificados del estudio RA-BEGIN⁵

Criterio de valoración principal en la semana 24	BARI 4-mg MONO (N=159)	BARI 4-mg + MTX (N=215)	MTX MONO (N=210)
ACR20a	77b	78c	62
ACR50a	60b	63c	43
ACR70a	42c	40c	21
DAS28-PCRasa ≤3,2 DAS28-PCRasa ˂2,6	57b 40b	60c 40c	38 24
DAS28-VSGa ≤3,2 DAS28-VSGa ˂2,6	36b 21d	39c 25c	23 12
CDAIa ≤10 CDAIa ≤2,8	60c 21b	59c 22b	39 11
SDAIa ≤11 SDAIa ≤3,3	62c 22b	61c 23c	40 10
HAQ-DI MCIDa	81d	79d	70
mTSS, variación de la MMC	0,39	0,29d	0,61

Siglas y abreviaturas: ACR = American College of Rheumatology; ACR20 = criterios de respuesta ACR 20 %; ACR50 = criterios de respuesta ACR 50 %; ACR70 = criterios de respuesta ACR 70 %; BARI = baricitinib; CDAI = índice de actividad clínica de la enfermedad; DAS28-VSG = puntuación de la actividad de la enfermedad en 28 articulaciones de acuerdo con la velocidad de sedimentación globular; DAS28-PCRas = puntuación de la actividad de la enfermedad en 28 articulaciones de acuerdo con la concentración de proteína C-reactiva de alta sensibilidad; DMCI = diferencia mínima clínicamente importante; HAQ-DI = cuestionario de evaluación de la salud - índice de discapacidad; MMC = media de los mínimos cuadrados; MONO = monoterapia; mTSS = puntuación total de Sharp modificada; MTX = metotrexato; SDAI = índice simplificado de la actividad de la enfermedad.

^a Los datos que se presentan son porcentajes de pacientes (imputación de los datos considerando que el paciente no ha respondido al tratamiento). Criterio para considerar baja actividad de la enfermedad: DAS28-VSG ≤3,2, CDAI ≤10, SDAI ≤11. Criterio para considerar la remisión: DAS28-VSG <2,6, CDAI ≤2,8, SDAI ≤3,3.

^b p ≤0,01 frente al tratamiento comparativo activo.

^c p ≤0,001 frente al tratamiento comparativo activo.

^d p ≤0,05 frente al tratamiento comparativo activo.

Tabla 4. Resumen de las principales evaluaciones de la eficacia en los criterios de valoración preespecificados del estudio RA-BEAM³

Criterio de valoración principal en la semana 12	BARI 4-mg + FARMEcs de base (N=487)	ADA C2S + MTX (N=330)	PBO + FARMEcs de base (N=488)
ACR20a	70bc	61c	40
ACR50a	45dc	35c	17
ACR70a	19bc	13c	5
DAS28-PCRas ≤3,2a	44dc	35c	14
DAS28-PCRas <2,6 a	24c	19c	4
DAS28-VSG ≤3,2a	24c	21c	7
DAS28-VSG ˂2,6a	10c	12c	2
CDAI ≤10a	40bc	33c	17
CDAI ≤2,8a	8c	7e	2
SDAI  ≤11a	42bc	35c	16
SDAI ≤3,3a	8c	7c	2
HAQ-DI MCIDa	75c	71c	58
mTSS, variación de la MMC	0,41c	0,33c	0,90

Siglas y abreviaturas: ACR = American College of Rheumatology; ACR20 = criterios de respuesta ACR 20 %; ACR50 = criterios de respuesta ACR 50 %; ACR70 = criterios de respuesta ACR 70 %; ADA = adalimumab; BARI = baricitinib; C2S = cada dos semanas; CDAI = índice de actividad clínica de la enfermedad; DAS28-VSG = puntuación de la actividad de la enfermedad en 28 articulaciones de acuerdo con la velocidad de sedimentación globular; DAS28-PCRas = puntuación de la actividad de la enfermedad en 28 articulaciones de acuerdo con la concentración de proteína C-reactiva de alta sensibilidad; DMCI = diferencia mínima clínicamente importante; FARMEcs = fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad convencionales sintéticos; HAQ-DI = cuestionario de evaluación de la salud - índice de discapacidad; MMC = media de los mínimos cuadrados; mTSS = puntuación total de Sharp modificada; MTX = metotrexato; PBO = placebo; SDAI = índice simplificado de la actividad de la enfermedad.

^a Los datos que se presentan son porcentajes de pacientes (imputación de los datos considerando que el paciente no ha respondido al tratamiento). Criterio para considerar baja actividad de la enfermedad: DAS28-VSG ≤3,2, CDAI ≤10, SDAI ≤11. Criterio para considerar la remisión: DAS28-VSG <2,6, CDAI ≤2,8, SDAI ≤3,3.

^b p ≤0,05 frente al tratamiento comparativo activo.

^c p≤ 0,001 frente al PBO.

^d p ≤0,01 frente al tratamiento comparativo activo.

^e p≤ 0,01 frente al PBO.

Tabla 5. Resumen de las principales evaluaciones de la eficacia en los criterios de valoración preespecificados del estudio RA-BUILD⁴

Criterio de valoración principal en la semana 12	BARI 2 mg + FARMEcs de base (N=229)	BARI 4 mg + FARMEcs de base (N=227)	PBO + FARMEcs de base (N=228)
ACR20a	66b	62b	39
ACR50a	34b	34b	13
ACR70a	18b	18b	3
DAS28-PCRas ≤3,2a DAS28-PCRas ˂2,6a	36b 26b	39b 26b	17 9
DAS28-VSG ≤3,2a DAS28-VSG ˂2,6a	21b 11b	22b 9b	7 2
CDAI ≤10a CDAI ≤2,8a	34c 10b	35b 9b	21 2
SDAI ≤11a SDAI ≤3,3a	33c 9b	35b 9b	20 1
HAQ-DI MCIDa	69c	64c	54
mTSS, variación de la MMC	NP	NP	NP

Siglas y abreviaturas: ACR = American College of Rheumatology; ACR20 = criterios de respuesta ACR 20 %; ACR50 = criterios de respuesta ACR 50 %; ACR70 = criterios de respuesta ACR 70 %; ADA = adalimumab; BARI = baricitinib; CDAI = índice de actividad clínica de la enfermedad; DAS28-VSG = puntuación de la actividad de la enfermedad en 28 articulaciones de acuerdo con la velocidad de sedimentación globular; DAS28-PCRas = puntuación de la actividad de la enfermedad en 28 articulaciones de acuerdo con la concentración de proteína C-reactiva de alta sensibilidad; DMCI = diferencia mínima clínicamente importante; FARMEcs = fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad convencionales sintéticos; HAQ-DI = cuestionario de evaluación de la salud - índice de discapacidad; MMC = media de los mínimos cuadrados; mTSS = puntuación total de Sharp modificada; MTX = metotrexato; NP = no procede; PBO = placebo; SDAI = índice simplificado de la actividad de la enfermedad.

^a Los datos que se presentan son porcentajes de pacientes (imputación de los datos considerando que el paciente no ha respondido al tratamiento). Criterio para considerar baja actividad de la enfermedad: DAS28-VSG ≤3,2, CDAI ≤10, SDAI ≤11. Criterio para considerar la remisión: DAS28-VSG <2,6, CDAI ≤2,8, SDAI ≤3,3.

^b p≤ 0,001 frente al PBO.

^c p≤ 0,01 frente al PBO.

Tabla 6. Resumen de las principales evaluaciones de la eficacia en los criterios de valoración preespecificados del estudio RA-BEACON²

Criterio de valoración principal en la semana 12	BARI 2 mg + FARMEcs de base (N=174)	BARI 4 mg + FARMEcs de base (N=177)	PBO + FARMEcs de base (N=176)
ACR20a	49b	55b	27
ACR50a	20c	28b	8
ACR70a	13b	11c	2
DAS28-PCRas ≤3,2a DAS28-PCRas ˂2,6a	24b 11d	31b 16b	9 4
DAS28-VSG ≤3,2a DAS28-VSG ˂2,6a	13c 6c	12c 6d	4 1
CDAI ≤10a CDAI ≤2,8a	24c 3	28b 6	11 2
SDAI ≤11a SDAI ≤3,3a	22b 2	28b 5	9 2
HAQ-DI MCIDa	59c	67b	43
mTSS, variación de la MMC	NP	NP	NP

Siglas y abreviaturas: ACR = American College of Rheumatology; ACR20 = criterios de respuesta ACR 20 %; ACR50 = criterios de respuesta ACR 50 %; ACR70 = criterios de respuesta ACR 70 %; BARI = baricitinib; CDAI = índice de actividad clínica de la enfermedad; DAS28-VSG = puntuación de la actividad de la enfermedad en 28 articulaciones de acuerdo con la velocidad de sedimentación globular; DAS28-PCRas = puntuación de la actividad de la enfermedad en 28 articulaciones de acuerdo con la concentración de proteína C-reactiva de alta sensibilidad; DMCI = diferencia mínima clínicamente importante; FARMEcs = fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad convencionales sintéticos; HAQ-DI = cuestionario de evaluación de la salud - índice de discapacidad; MMC = media de los mínimos cuadrados; mTSS = puntuación total de Sharp modificada; NP = no procede; PBO = placebo; SDAI = índice simplificado de la actividad de la enfermedad.

^a Los datos que se presentan son porcentajes de pacientes (imputación de los datos considerando que el paciente no ha respondido al tratamiento). Criterio para considerar baja actividad de la enfermedad: DAS28-VSG ≤3,2, CDAI ≤10, SDAI ≤11. Criterio para considerar la remisión: DAS28-VSG <2,6, CDAI ≤2,8, SDAI ≤3,3.

^b p≤ 0,001 frente al PBO.

^c p≤ 0,01 frente al PBO.

^d p≤ 0,05 frente al PBO.

Resumen de los datos de seguridad

En comparación con el tratamiento comparativo activo o el placebo, en el grupo de tratamiento con BARI 4 mg no se observaron incrementos clínicamente relevantes en los criterios de valoración de la seguridad, incluidas las tasas de acontecimientos en los diferentes grupos de tratamientos (neoplasias malignas, MACE e infecciones graves). Las variables clínicamente relevantes relativas a la tolerabilidad y a los acontecimientos adversos que motivaron la interrupción del tratamiento del estudio se produjeron con una frecuencia similar en los pacientes que recibieron BARI y en los que recibieron el tratamiento comparativo activo con FARME (MTX o adalimumab).^2-5

as proporciones de pacientes de cada estudio que notificaron un AAAT o un AAG se presentan en la Tabla 7. Proporción de pacientes que notificaron un AAAT o un AAG en los ensayos clínicos de fase 3    .

Tabla 7. Proporción de pacientes que notificaron un AAAT o un AAG en los ensayos clínicos de fase 3^2-5

Estudio de fase 3	Pacientes que notificaron un AAAT (%)	Pacientes que notificaron un AAG (%)
RA-BEGINa
MTX en monoterapia	72	10
BARI en monoterapia	71	8
BARI y MTX	78	8
RA-BEAMb
Placebo	60	5
Adalimumab	68	2
BARI	71	5
RA-BUILDb
Placebo	71	5
BARI 2 mg	67	3
BARI 4 mg	71	5
RA-BEACONb
Placebo	64	7
BARI 2 mg	71	4
BARI 4 mg	77	10

Siglas y abreviaturas: AAAT = acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento; AAG = acontecimiento adverso grave; BARI = baricitinib; MTX = metotrexato.

^a Datos hasta la semana 52.

^b Datos hasta la semana 24.

Referencias

1. Olumiant [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

2. Genovese MC, Kremer J, Zamani O, et al. Baricitinib in patients with refractory rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2016;374(13):1243-1252. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1507247

3. Taylor PC, Keystone EC, van der Heijde D, et al. Baricitinib versus placebo or adalimumab in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2017;376(7):652-662. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1608345

4. Dougados M, van der Heijde D, Chen YC, et al. Baricitinib in patients with inadequate response or intolerance to conventional synthetic DMARDs: results from the RA-BUILD study [published correction appears in Ann Rheum Dis. 2017;76(9):1634. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-210094corr1 ]. Ann Rheum Dis. 2017;76(1):88-95. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-210094

5. Fleischmann R, Schiff M, van der Heijde D, et al. Baricitinib, methotrexate, or combination in patients with rheumatoid arthritis and no or limited prior disease-modifying antirheumatic drug treatment. Arthritis Rheumatol. 2017;69(3):506-517. http://dx.doi.org/10.1002/art.39953

Glosario

AAG = acontecimiento adverso grave

AAAT = acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento

AR = artritis reumatoide

BARI = baricitinib

FARME = fármaco antirreumático modificador de la enfermedad

FARMEcs = fármaco antirreumático modificador de la enfermedad convencional sintético

MACE = acontecimiento cardiovascular adverso grave

MTX = metotrexato

TNF = factor de necrosis tumoral