Olumiant® (Baricitinib)

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Olumiant® (baricitinib): Mecanismo de acción en la artritis reumatoide

Baricitinib es un inhibidor selectivo y reversible de la familia JAK de proteínas tirosina cinasa, en particular de las Janus quinasas JAK1 y JAK2.(Olumiant SmPC)

Información de la ficha técnica

Baricitinib es un inhibidor selectivo y reversible de la Janus quinasa (JAK)1 y JAK2. En modelos de actividad enzimática aislada, baricitinib inhibió la actividad de JAK1, JAK2, Tirosina Quinasa 2 y JAK3 con valores de IC50 de 5,9; 5,7; 53 y > 400 nM, respectivamente.1

Las Janus quinasas (JAK) son enzimas que transducen señales intracelulares desde receptores de la superficie celular para una serie de citoquinas y factores de crecimiento involucrados en la hematopoyesis, inflamación y función inmune. Dentro de la vía de señalización intracelular, las JAK fosforilan y activan transductores de señal y activadores de la transcripción (STAT), lo que activa la expresión genética dentro de la célula. Baricitinib modula estas vías de señalización inhibiendo parcialmente la actividad enzimática de JAK1 y JAK2, reduciendo de este modo la fosforilación y activación de STAT.1

Papel de las citocinas y las JAK en la artritis reumatoide

La artritis reumatoide está asociada con una producción anómala de citocinas proinflamatorias y de factores de crecimiento.2-4 Muchas citocinas proinflamatorias, incluidas las interleucinas IL-2, IL-6 e IL-12, el IFN-alfa, el IFN-beta y el IFN-gamma y el GM-CSF precisan de la cooperación de miembros de la familia JAK de proteínas tirosina cinasa (JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2) para transducir las señales a través de las membranas celulares.3,5-7

Dentro de la célula, las JAK facilitan la transferencia de un grupo fosfato desde el ATP a los STAT, mediante la autofosforilación y la transfosforilación.7 Esta fosforilación reversible activa los STAT y posibilita que:

  • se trasladen al núcleo de la célula, se unan al ADN y a otras proteínas reguladoras de genes, y

  • activen la transcripción de genes implicados en la inflamación.5,7-9

La inhibición de una o más de una JAK modula la actividad de las citocinas asociadas dependientes de las JAK.3,6

Mecanismo de acción de baricitinib

Baricitinib es un inhibidor selectivo y reversible de la familia JAK de proteínas tirosina cinasa, en particular de las Janus quinasas JAK1 y JAK2, y presenta menor selectividad por la TYK2 y la JAK3.3,6

Baricitinib modula la vía de las JAK-STAT y, en consecuencia, la señalización de las citocinas, entre otras, la IL-6, el IFN y el GM-CSF, mediante la ocupación temporal del sitio de unión del ATP a las JAK. Con ello se inhibe la fosforilación de las JAK y la posterior fosforilación y activación de los STAT.7 

BARI inhibe las Janus quinasas de forma transitoria y reversible.6 Baricitinib inhibe la señalización a través de la vía de las JAK-STAT durante parte del día. La inhibición máxima se produce entre 1 y 2 horas después de la dosis, y retorna a los valores iniciales en un plazo de 16-24 horas.3 

En ensayos enzimáticos aislados, baricitinib:

  • inhibió selectivamente la JAK1 con una IC50 de 5,9 nM y la JAK2 con una IC50 = 5,7 nM,

  • mostró una selectividad 100 menor por la JAK3, con una IC50 aproximada de 560 nM, y

  • mostró una selectividad 10 menor por la TYK2, con una IC50 de 53 nM.6

En el siguiente enlace se puede acceder a una representación visual del mecanismo de acción de baricitinib:https://cdnapisec.kaltura.com/p/1759891/sp/175989100/embedIframeJs/uiconf_id/30397591/partner_id/1759891?iframeembed=true&playerId=kaltura_player_1499790509&entry_id=1_9sqnbdkj&flashvars[streamerType]=auto

Descripción

Baricitinib tiene

  • una fórmula empírica de C16H17N7O2S,

  • un peso molecular de 371,42, y

  • la fórmula estructural que se muestra en la Figura 1.10

Figura 1. Fórmula estructural de baricitinib10

 

Referencias

1. Olumiant [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

2. Malemud CJ, Pearlman E. Targeting JAK/STAT signaling pathway in inflammatory diseases. Curr Signal Transduct Ther. 2009;4(3):201-221. http://dx.doi.org/10.2174/157436209789057467

3. Shi JG, Chen X, Lee F, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of baricitinib, an oral JAK 1/2 inhibitor, in healthy volunteers. J Clin Pharm. 2014;54(12):1354-1361. http://dx.doi.org/10.1002/jcph.354

4. Mateen S, Zafar A, Moin S, et al. Understanding the role of cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Clin Chimica Acta. 2016;455:161-171. http://dx.doi.org/10.1016/j.cca.2016.02.010

5. Pesu M, Laurence A, Kishore N, et al. Therapeutic targeting of Janus kinases. Immunol Rev. 2008;223(1):132-142. http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-065X.2008.00644.x

6. Fridman JS, Scherle PA, Collins R, et al. Selective inhibition of JAK1 and JAK2 is efficacious in rodent models of arthritis: preclinical characterization of INCB028050. J Immunol. 2010;184(9):5298-5307. http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.0902819

7. Schwartz DM, Bonelli M, Gadina M, O’Shea JJ. Type I/II cytokines, JAKs, and new strategies for treating autoimmune diseases. Nat Rev Rheumatol. 2016;12(1):25-36. http://dx.doi.org/10.1038/nrrheum.2015.167

8. Villarino AV, Kanno Y, Ferdinand JR, O’Shea JJ. Mechanisms of Jak/STAT signaling in immunity and disease. J Immunol. 2015;194(1):21-27. http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.1401867

9. O'Shea JJ, Holland SM, Staudt LM. JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer. N Engl J Med. 2013;368(2):161-170. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra1202117

10. Datos de archivo, Eli Lilly and Company y/o una de sus filiales.

Glosario

ADN = ácido desoxirribonucléico

AR = artritis reumatoide

ATP = trifosfato de adenosina

BARI = baricitinib

GM-CSF = factor estimulante de las colonias de granulocitos-macrófagos

IC50 = concentración inhibitoria del 50 %

IFN = interferón

IL = interleucina

JAK = janus quinasa

TYK = tirosina quinasa

STAT = transductores de la señal y activadores de la transcripción

Fecha última revisión: 2018 M03 22

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