Olumiant® (Baricitinib)

La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.

Olumiant® (baricitinib): Mecanismo de acción en el dolor

Se desconoce el mecanismo de acción exacto por el que baricitinib mejora el dolor en pacientes con AR.

El papel de las citocinas y las JAK en la inflamación

Muchas citocinas proinflamatorias necesitan miembros de la familia de proteínas tirosina quinasas JAK (JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2) para transmitir señales a través de las membranas celulares.1-4

Dentro de la célula, las JAK facilitan la transferencia de un grupo fosfato del ATP al STAT mediante autofosforilación y transfosforilación.4 Esta fosforilación reversible activa los STAT y les permite:

  • entrar en el núcleo de la célula, unirse al ADN y otras proteínas reguladoras de genes y

  • activar la transcripción de genes que intervienen en la inflamación.1,4-6

La inhibición de una o más JAK modula la actividad de las citocinas dependientes de JAK asociadas.2,3

Además de la inflamación, existen indicios de que la vía JAK-STAT interviene en la respuesta al dolor debido a que facilita la señalización de las citocinas pronociceptivas.7,8

Mecanismo de acción de baricitinib

Baricitinib es un inhibidor selectivo y reversible de la familia de proteínas tirosina quinasas JAK, en concreto, de JAK1 y JAK2 y, con menor selectividad, de TYK2 y JAK3.2,3

Baricitinib modula la vía JAK-STAT y, en consecuencia, la señalización a través de citocinas, como la IL-6, mediante la ocupación transitoria del sitio de unión de ATP de la JAK. De esta forma, inhibe la fosforilación de las JAK y la posterior fosforilación y activación de los STAT, como el STAT3, un mediador clave de la inflamación crónica.3,4,7

La inhibición de la Janus quinasa por BARI es transitoria y reversible.2 Baricitinib inhibe la señalización a través de la vía JAK-STAT durante una parte del día. La inhibición máxima ocurre de 1 a 2 horas después de la administración del medicamento y el proceso vuelve a su estado inicial al cabo de las 16 a 24 horas.3 

En ensayos enzimáticos aislados BARI mostró:

  • selectividad por JAK1 con una CI50 de 5,9 nM y JAK2 con una CI50 de 5,7 nM,

  • 100 veces menos selectividad por JAK3 con una CI50 aproximada de 560 nM y

  • 10 veces menos selectividad por TYK2 con una CI50 de 53 nM.2

Posible mecanismo de acción de baricitinib en el dolor

En los estudios clínicos de fase III de la AR, se observaron mejoras en el dolor notificado por el paciente en los grupos tratados con BARI.9-12

Se desconoce el mecanismo de acción exacto por el que BARI mejora el dolor en pacientes con AR. Sin embargo, se realizó un estudio en ratas para determinar si la inhibición de las JAK (como JAK1 y JAK2) producida por BARI reducía el dolor articular y el deterioro de la marcha en un modelo de roedor inducido por un proinflamatorio.13

En ratas Sprague Dawley, se indujo una lesión articular unilateral mediante inyección intraarticular de un adyuvante completo de Freund. Se administró a ratas por vía oral vehículo, control positivo (tramadol 40 mg/kg) o BARI 1, 3 o 10 mg/kg. La evaluación de la marcha se realizó en una cinta de correr al inicio del estudio y a partir de los 3 días posteriores a la inyección. Se determinó la concentración de proteína STAT3 y fosfo-STAT3 del ganglio espinal obtenido tras completar la evaluación de la marcha.13

El tratamiento con BARI

  • redujo considerablemente la concentración de proteína fosfo-STAT3 y la respuesta obtenida dependió de la dosis administrada (desde 3 mg/kg hasta 10 mg/kg, respuesta máxima) (p < 0,01 para ambos) y

  • mejoró considerablemente la puntuación de la marcha compuesta con la dosis de 10 mg/kg (p < 0,05) en el día 3.13

Tras la administración de BARI no se observaron cambios en las concentraciones totales de proteína STAT3.13

La inhibición farmacodinámica de la señalización JAK-STAT en el ganglio espinal se relacionó con la atenuación de los déficits articulares observados con BARI en este modelo de roedores.13

Descripción molecular

Baricitinib tiene:

  • una fórmula empírica C16H17N7O2S,

  • un peso molecular de 371,42 y 

  • una fórmula estructural como la que se muestra en la Figura 1.14

Figura 1. Fórmula estructural de baricitinib14

Información de la ficha técnica

Baricitinib está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. Baricitinib se puede utilizar en monoterapia o en combinación con metotrexato.15

Referencias

1. Pesu M, Laurence A, Kishore N, et al. Therapeutic targeting of Janus kinases. Immunol Rev. 2008;223(1):132-142. http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-065X.2008.00644.x

2. Fridman JS, Scherle PA, Collins R, et al. Selective inhibition of JAK1 and JAK2 is efficacious in rodent models of arthritis: preclinical characterization of INCB028050. J Immunol. 2010;184(9):5298-5307. http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.0902819

3. Shi JG, Chen X, Lee F, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of baricitinib, an oral JAK 1/2 inhibitor, in healthy volunteers. J Clin Pharm. 2014;54(12):1354-1361. http://dx.doi.org/10.1002/jcph.354

4. Schwartz DM, Bonelli M, Gadina M, O’Shea JJ. Type I/II cytokines, JAKs, and new strategies for treating autoimmune diseases. Nat Rev Rheumatol. 2016;12(1):25-36. http://dx.doi.org/10.1038/nrrheum.2015.167

5. Villarino AV, Kanno Y, Ferdinand JR, O’Shea JJ. Mechanisms of Jak/STAT signaling in immunity and disease. J Immunol. 2015;194(1):21-27. http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.1401867

6. O'Shea JJ, Holland SM, Staudt LM. JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer. N Engl J Med. 2013;368(2):161-170. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra1202117

7. Busch-Dienstfertig M, Gonzalez-Rodriguez S. IL-4, JAK-STAT signaling, and pain [published online January 2, 2014]. JAKSTAT. http://dx.doi.org/10.4161/jkst.27638

8. Salaffi F, Giacobazzi G, Di Carol M. Chronic pain in inflammatory arthritis: mechanisms, metrology, and emerging targets- a focus on the JAK-STAT pathway [published online February 7, 2018]. Pain Res Manag. http://dx.doi.org/10.1155/2018/8564215

9. Emery P, Blanco R, Maldonado Cocco J, et al. Patient-reported outcomes from a phase III study of baricitinib in patients with conventional synthetic DMARD-refractory rheumatoid arthritis. RMD Open. 2017;3(1):e000410. http://dx.doi.org/10.1136/rmdopen-2016-000410

10. Keystone EC, Taylor PC, Tanaka Y, et al. Patient-reported outcomes from a phase 3 study of baricitinib versus placebo or adalimumab in rheumatoid arthritis: Secondary analyses from the RA-BEAM study. Ann Rheum Dis. 2017;76(11):1853-1861. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2017-211259

11. Schiff M, Takeuchi T, Fleischmann R, et al. Patient-reported outcomes of baricitinib in patients with rheumatoid arthritis and no or limited prior disease-modifying antirheumatic drug treatment. Arthritis Res Ther. 2017;19(1):208. https://doi.org/10.1186/s13075-017-1410-1

12. Smolen JS, Kremer JM, Gaich CL, et al. Patient-reported outcomes from a randomized phase III study of baricitinib in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to biological agents (RA-BEACON). Ann Rheum Dis. 2017;76(4):694-700. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-209821

13. Knopp KL, Kato A, Wall TM, et al. Baricitinib improves joint mobility after injury in a rodent forced-ambulation model. Ann Rheum Dis. 2019;78(2):1089. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-eular.1751.

14. Datos de archivo, Eli Lilly and Company y/o una de sus filiales.

15. Olumiant [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

Glosario

ADN = ácido desoxirribonucleico

AR = artritis reumatoide

ATP = trifosfato de adenosina

BARI = baricitinib

CI50 = concentración inhibitoria del 50 %

IL = interleucina

JAK = quinasa de Janus

STAT = transductores de señal y activadores de la transcripción

TYK = tirosina quinasa

Fecha última revisión: 2019 M02 12


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