Olumiant® (Baricitinib)

La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.

Olumiant® (baricitinib): Incidencia y riesgo de tromboembolismo venoso en dermatitis atópica

La tasa de incidencia de TEV, en los estudios de DA, en pacientes tratados con baricitinib fue de 0,13. En un análisis de datos de seguros médicos en EE.UU., la TI de TEV en pacientes con DA moderada-grave es 0,31 y 0,25 en pacientes sin DA.

Advertencias y precauciones relacionadas con tromboembolismo venoso

Se han notificado episodios de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP) en pacientes tratados con baricitinib.1

Baricitinib debe utilizarse con precaución en pacientes con factores de riesgo de TVP/EP, tales como:

  • edad avanzada,

  • obesidad,

  • antecedentes de TVP/EP, o

  • pacientes sometidos a cirugía e inmovilización.1

Si se presentan signos o síntomas compatibles con TVP/EP, el tratamiento con baricinitib se debe suspender, los pacientes deben ser evaluados inmediatamente y recibir el tratamiento adecuado.1

Información de los protocolos de los estudios clínicos relacionada con tromboembolismo venoso

Criterios de exclusión

Estudios clínicos realizados fuera de Estados Unidos

En los estudios clínicos de DA realizados fuera de Estados Unidos (BREEZE AD1, AD2, AD4 y AD7), no se reclutó a aquellos pacientes que:

  • hubieran sufrido un TEV en el transcurso de las 12 semanas anteriores a la selección,

  • presentaran antecedentes de TEV recurrentes (≥2), o

  • el investigador considerara que presentaban riesgo alto de TEV.2

Estudios clínicos realizados en Estados Unidos

En el estudio clínico realizado en EE.UU., BREEZE-AD5, no se reclutó a aquellos pacientes que:

  • presentaran antecedentes de TEV, 

  • el investigador considerara que presentaban riesgo alto de TEV, o

  • presentaran 2 o más de los siguientes factores de riesgo para TEV:

    • edad >65 años,

    • IMC>35 kg/m2 y

    • uso de anticonceptivos orales JUNTO CON ser fumador en ese momento.2

Episodios de tromboembolismo venoso durante los estudios clínicos

Estudios clínicos realizados fuera de Estados Unidos

Si un paciente que participaba en alguno de los estudios clínicos de DA presentaba características clínicas de TEV el tratamiento del estudio se interrumpió y se evaluó al paciente. El tratamiento del estudio:

  • se reanudó si se descartó la presencia de TEV o esta se trató adecuadamente, o

  • se interrumpió permanentemente si esta era la segunda TEV o el investigador consideró que el paciente presentaba un riesgo significativo.2

No era necesario interrumpir temporalmente la administración del medicamento del estudio en caso de que existiera mayor riesgo de TEV por alguna de las razones siguientes:

  • cirugía,

  • un tiempo significativo de desplazamientos en avión,

  • inmobilización prolongada.2

Sin embargo, en los estudios clínicos se recomendó instaurar las medidas profilácticas adecuadas para reducir el riesgo de TEV.2

Estudios clínicos realizados en Estados Unidos

En el estudio clínico realizado en EE.UU., BREEZE-AD5, si los pacientes presentaban signos y síntomas de TEV, se llevaban a cabo las pruebas analíticas correspondientes en laboratorios locales y se realizaban pruebas de imagen. En caso de que se confirmara la presencia de TEV, la administración del medicamento del estudio se interrumpió permanentemente.2

Incidencia de trombosis venosa profunda en los estudios clínicos de dermatitis atópica

Los acontecimientos de tromboembolismo venoso los identificó el centro de investigación o se detectaron mediante una revisión médica, y se enviaron a un comité clínico externo enmascarado para que los validaran.2

En la Tabla 4se presentan los conjuntos de datos integrados de seguridad utilizados para evaluar casos de TEV.

Período controlado con placebo

A lo largo de un período de 16 semanas, se produjo 1 TEV en el grupo de tratamiento con BARI 4 mg. En el grupo de BARI 2 mg o del placebo no se produjo ningún TEV (véase la Tabla 2).2

Todos los pacientes que recibieron baricitinib (datos ampliados)

De los 2531 pacientes que recibieron alguna de las dosis de BARI en los estudios clínicos de DA, 3 pacientes (TI = 0,13) sufrieron un TEV durante el tratamiento. En la Tabla 1 se presenta información detallada de los 3 acontecimientos.

Tabla 1. Información detallada de cada caso de tromboembolismo venoso en los estudios clínicos de dermatitis atópica2

Paciente

Edad/sexo

Acontecimiento

Grave

Dosis de BARI/tiempo transcurrido entre el inicio del tratamiento con BARI y el acontecimiento

Antecedentes médicos pertinentes

Elevación de las plaquetasa

Situación del tratamiento con
BARI

Tratamiento con AC

Desenlace

1

51/M

EP

BARI 4 mg/10 semanas

Ex fumador, anticonceptivos orales concomitantes

No

Int. perm.

Recuperado

2

34/M

Otro caso de trombosis venosa periféricab

No

BARI 2 mg/40 semanas

Mutación del factor V de Leiden, anillo anticonceptivo vaginal

No

Int. perm.

En recuperación

3

61/H

EP

BARI 4 mg/19 semanas

Viaje en avión durante 10 horas, 10 semanas antes

No

Int. perm.

En recuperación

Abreviaturas: AC = anticoagulante; BARI = baricitinib; EP = embolia pulmonar; H = hombre; Int. perm. = interrupción permanente; M = mujer.

a ≥400x109/l.

b Definidos como tales de acuerdo con el comité de validación externo, dado que el trombo se localizó debajo de la rodilla.

Tabla resumen de los TEV en los conjuntos de datos de seguridad en los estudios de dermatitis atópica

Tabla 2. Incidencia de acontecimientos de tromboembolismo venoso en los conjuntos de datos de seguridad de los pacientes con dermatitis atópica2

 

BARI 2 mg controlado con placeboa
n (% aj)
b

BARI 2 mg controlado con placeboa 
n (% aj)
b

BARI 4 mg controlado con placeboa
n (% aj)
b

BARI 4 mg controlado con placeboa
n (% aj)
b

BARI 2 mg frente a 4 mga
n (% aj)
b

BARI 2 mg frente a 4 mga
n (% aj)
b

BARI 2 mg frente a 4 mg ext
n (% aj)
b [TI %]

BARI 2 mg frente a 4 mg ext
n (% aj)
b [TI %]

Todos los pacientes con DA que recibieron BARI
n (%) [IR]


Placebo
n=840

BARI 2 mg
n=684

Placebo
n=694

BARI 4 mg
n=451

BARI 2 mg
n=539

BARI 4 mg
n=451

BARI 2 mg
n=539

BARI 4 mg
n=451

Todas las dosis
N=2456

TEV

0

0

0

1 (0,1)

0

1 (0,1)

1 (0,2) [0,28]

2 (0,3) [0,40]

3 (0,1) [0,13]

TVP

0

0

0

0

0

0

0

0

0

EP

0

0

0

1 (0,1)

0

1 (0,1)

0

2 (0,3) [0,40]

2 (0,1) [0,09]

Otro tipo de trombosis venosa periférica

0

0

0

0

0

0

1 (0,2) [0,28]

0

1 (0,0) [0,04]

Siglas y abreviaturas: BARI = baricitinib; DA = dermatitis atópica; EP = embolia pulmonar; ext = extendido; TEV = tromboembolismo venoso; TI = tasa de incidencia; TVP = trombosis venosa profunda.

a Se muestran los datos del período controlado con placebo de 16 semanas de duración.

b Para los conjuntos de análisis integrados controlados donde la proporción de aleatorización entre los pacientes que recibieron BARI y que recibieron placebo, o entre los que recibieron BARI y un control activo, no sea la misma en los distintos estudios incluidos en el análisis (por ejemplo 2:1:1:1 frente a 1:1:1:1), se calcularon los porcentajes ajustados en función del tamaño del estudio para que los AA pudieran compararse directamente entre los grupos de tratamiento.

Riesgo de tromboembolia venosa en la población de pacientes con dermatitis atópica

De acuerdo con los artículos publicados, no se ha establecido el riesgo de base de TEV en la población de pacientes con DA. Por tanto, se llevó a cabo un estudio retrospectivo de cohortes para comprender en riesgo de TEV en una población de pacientes con DA en comparación con otros sujetos emparejados sin DA de la población general.2,3

Diseño del estudio

Se extrajeron los datos de MarketScan, una base de datos administrativa de seguros médicos de EE.UU. para incluir pacientes:

  • con diagnóstico de DA (cohorte global de pacientes con DA),

  • con DA de moderada a grave (subcohorte) y

  • sin DA (controles sin DA, emparejados en función de la edad, el sexo y el tiempo de calendario).

Se calcularon los CRI brutos y ajustados de TEV para comparar las 2 cohortes con los controles sin DA.3

Resultados

Las tasas de incidencia de TEV fueron:

  • 0,24 en la cohorte global de pacientes con DA (n=198.685),

  • 0,31 en la subcohorte de pacientes con DA moderada-grave (n=113.927) y

  • 0,25 en los controles sin DA (n=198.685) (véase la Figura 1).3

Figura 1. Tasa de incidencia de tromboembolismo venoso en las poblaciones de pacientes con DA y sin DA3

Abreviatura: DA = dermatitis atópica.

No se observó mayor riesgo de TEV en la cohorte global de pacientes con DA en comparación con los controles sin DA, de acuerdo con los valores de CRI brutos y ajustados. En general, en la cohorte de pacientes con DA de moderada-grave se observó mayor riesgo de TEV que en los controles sin DA. Sin embargo, tras ajustar los factores de riesgo para TEV, no se observaron diferencias (véase la Tabla 3).3

Tabla 3. Riesgo de tromboembolismo venoso en pacientes con DA, en comparación con la población de pacientes sin DA3

 

Número de acontecimientos

CRI bruos frente a los controles sin DA

CRI bruos frente a los controles sin DA

CRI ajustadoa frente a los controles sin DA

CRI ajustadoa frente a los controles sin DA


-

CRI (IC del 95 %)

Valor de la p

CRI (IC del 95 %)

Valor de la p

Cohorte global de pacientes con DA (n=198.685)

TEV

2137

0,98 (0,90; 1,06)

0,61

0,69 (0,63; 0,77)

<0,0001

EP

719

0,86 (0,74; 1,00)

0,05

0,62 (0,52; 0,73)

<0,0001

TVP

1660

1,02 (0,94; 1,12)

0,70

0,73 (0,65; 0,81)

<0,0001

Cohorte de pacientes con DA de moderada a graveb (n=113.927)

TEV

1859

1,30 (1,18; 1,42)

<0,0001

0,97 (0,87; 1,08)

0,60

EP

629

1,17 (1,00; 1,37)

0,05

0,87 (0,72; 1,05)

0,15

TVP

1438

1,34 (1,20; 1,48)

<0,0001

1,01 (0,90; 1,15)

0,84

Abreviaturas: CRI = cociente de riesgos instantáneos; DA = dermatitis atópica; EP = embolia pulmonar; TEV = tromboembolismo venoso; TVP = trombosis venosa profunda.

a Ajustado en función de la edad, el sexo, la utilización de recursos sanitarios, los medicamentos (hormonoterapia, corticoesteroides sistémicos, metotrexato, estatinas, antipsicóticos e inhibidores del COX-2) y las comorbilidades.

b Se determinó la presencia de DA de moderada a grave en función de los medicamentos que los pacientes tomaban, como corticoesteroides tópicos de alta o ultra-alta potencia, corticoesteroides sistémicos, fototerapias o inmunodepresores sistémicos.

Notificaciones espontáneas tras la comercialización

La información tras la comercialización del fármaco que se muestra a continuación se basa en los casos notificados antes de la indicación aprobada de BARI para el tratamiento de la dermatitis atópica.

De acuerdo con los casos notificados espontáneamente tras la comercialización del medicamento desde febrero de 2017, tras la primera aprobación global en artritis reumatoide, hasta febrero de 2020:

  • EP se notificó en raras ocasiones (≥0,01 % y <0,1 %), y

  • TVP se notificó en raras ocasiones (≥0,01 % y <0,1 %).2

Los casos de TEV tras la comercialización del fármaco se notificaron tanto con la dosis de 2 mg como con la dosis de 4 mg de BARI, en muchos países. Las tasas de notificación de TEV, TVP y EP fueron similares con las dosis de 2 mg y de 4 mg de BARI.2

De acuerdo con la información disponible en el momento de la recogida de los datos y los seguimientos pertinentes, los casos notificados tras la comercialización del fármaco se asociaron con uno o más factores de riesgo, entre otros:

  • edad avanzada,

  • antecedentes de TEV,

  • haberse sometido a una intervención quirúrgica,

  • falta de movilidad,

  • obesidad,

  • presencia de neoplasias malignas y/o

  • uso concomitante de:

    • corticoesteroides,

    • inhibidores del COX-2 y/o

    • estrógeno.2

Los datos obtenidos tras la comercialización no representan necesariamente la incidencia de un acontecimiento adverso en una población de pacientes que han recibido tratamiento, sino la frecuencia con la que dicho acontecimiento adverso en particular se ha notificado a la compañía. La notificación espontánea de acontecimientos adversos puede sufrir mucha variabilidad, por lo que no constituye información clínica debidamente controlada, que pueda utilizarse para evaluar si un fármaco específico provocó un acontecimiento determinado.4

La notificación espontánea tiene un uso limitado debido a:

  • la ausencia de una población de control,

  • la infranotificación o el sesgo de notificación y

  • la falta de información o la presencia de información incompleta relativa a los antecedentes médicos o los medicamentos concomitantes.4

Tabla con los conjuntos de datos integrados para el análisis de la seguridad

Tabla 4. Conjuntos de datos integrados para el análisis de la seguridad en los estudios clínicos de dermatitis atópica2

Conjunto de análisis

Descripción

BARI 2 mg controlado con placebo

Estudios: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE- AD4, BREEZE- AD5 y BREEZE-AD7

Comparación de BARI 2 mg con placebo

Incluye pacientes con DA de 1 estudio de fase 2 y de 5 estudios de fase 3 a los que se les aleatorizó a:

  • BARI 2 mg (n=721, PAE =210,6), o

  • placebo (n=889, PAE=252,7).

El período de tratamiento comprende desde la semana 0 hasta la semana 16.

BARI 4 mg controlado con placebo

Estudios: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE- AD4, y BREEZE-AD7

Comparación de BARI 4 mg con placebo

Incluye pacientes con DA de 1 estudio de fase 2 y de 4 estudios de fase 3 a los que se les aleatorizó a:

  • BARI 4 mg (n=489, PAE=147,1), o

  • placebo (n=743, PAE=211,8).

El período de tratamiento comprende desde la semana 0 hasta la semana 16.

BARI 2 mg frente a 4 mg

Estudios: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4, y BREEZE-AD7

Comparación de BARI 2 mg y BARI 4 mg durante un período de 16 semanas

Incluye pacientes con DA de 1 estudio de fase 2 y de 4 estudios de fase 3 a los que se les aleatorizó a:

  • BARI 2 mg (n=576, PAE=169,1), o

  • BARI 4 mg (n=489, PAE=147,1).

El tratamiento se produjo desde la semana 0 hasta la semana 16 durante el período controlado con placebo.

BARI 2 mg frente a 4 mg extendido

Estudios: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4, BREEZE-AD7 y estudio de extensión BREEZE-AD3

Comparación de BARI 2 mg y BARI 4 mg, incluidas las evaluaciones extendidas

Incluye pacientes con DA de 1 estudio de fase 2 y de 4 estudios de fase 3 y cualquier exposición posterior para los pacientes del estudio de extensión de fase 3, BREEZE-AD3, a los que se les aleatorizó a:

  • BARI 2 mg (n=576, PAE=425,5), o

  • BARI 4 mg (n=489, PAE=459,3).

En los estudios BREEZE-AD4 y BREEZE-AD3 los datos se censuraron en la fecha en la que se produjo un cambio en la dosis o en el tratamiento (rescate, cambio de dosis o realeatorización a una dosis diferente de BARI o al placebo).

Todos los pacientes con DA que recibieron BARI

Estudios: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4, BREEZE-AD5, BREEZE-AD7 y estudios de extensión BREEZE-AD3, BREEZE-AD6 

No se realizaron comparaciones entre los grupos

Incluye 2531 (PAE totales =2247,4) pacientes con DA de 1 estudio de fase 2, 5 estudios de fase 3 y 2 estudios de extensión de fase 3 que recibieron BARI en distintas dosis:

  • BARI 1 mg (n=538, PAE=245,9),

  • BARI 2 mg (n=1580, PAE=1129,5) y

  • BARI 4 mg (n=914, PAE=872,8).

Incluye a todos los pacientes que recibieron cualquier dosis de BARI en cualquier momento durante los estudios, bien desde la aleatorización o desde el cambio de tratamiento o la administración de un tratamiento de rescate tras recibir placebo.  

Los datos no se censuraron en la fecha en la que se cambió la dosis.

Abreviaturas: BARI = baricitinib; DA = dermatitis atópica; PAE = pacientes-años de exposición.

Nota: Si bien BARI 1 mg se estudió en los estudios pivotales, esta dosis no está aprobada. En el resumen de características del producto de Olumiant se incluye información relativa a la dosis recomendada.

Condiciones de prescripción y financiación 

NOTA: La indicación de baricitinib en dermatitis atópica autorizada por las autoridades sanitarias europeas con fecha octubre 2020, está actualmente en trámite ante las autoridades sanitarias españolas para determinar las condiciones de financiación pública.1

Referencias

1. Olumiant [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

2. Datos de archivo, Eli Lilly and Company y/o una de sus filiales.

3. Meyers K, Goodloe R, Pierce E, et al. Risk of venous thromboembolism among patients with atopic dermatitis: a cohort study in a US administrative claims database [abstract]. European Academy of Dermatology 29th Congress; October 28 - November 1, 2020; Vienna, Austria.

4. Goldman SA. Limitations and strengths of spontaneous reports data. Clin Ther. 1998;20(suppl 3):C40-C44. http://dx.doi.org/10.1016/S0149-2918(98)80007-6

Glosario

AA = acontecimiento adverso

BARI = baricitinib

COX-2 = ciclooxigenasa-2

DA = dermatitis atópica

EE. UU. = Estados Unidos

EP = embolia pulmonar

IMC = índice de masa corporal

TEV =  tromboembolia venosa

TI  =  tasa de incidencia

TVP = trombosis venosa profunda

Fecha última revisión: 2020 M08 19


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