Olumiant® (Baricitinib)

La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.

Olumiant® (baricitinib): incidencia y riesgo de acontecimientos de tromboembolismo venoso en el programa de desarrollo clínico de artritis reumatoide

Se han notificado acontecimientos de tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes que recibían baricitinib (BARI) durante el programa de desarrollo clínico de artritis reumatoide.

Información de la ficha técnica

Se han notificado episodios de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP) en pacientes tratados con baricitinib.1

Baricitinib se debe utilizar con precaución en pacientes con factores de riesgo para TVP/EP, como

  • edad avanzada,

  • obesidad,

  • antecedentes médicos de TVP/EP, o

  • en pacientes sometidos a cirugía e inmovilización.1

Si se presentan signos o síntomas compatibles con TVP/EP, el tratamiento con baricitinib se debe interrumpir temporalmente, los pacientes deben ser evaluados inmediatamente y recibir el tratamiento adecuado.1

En la ficha técnica de baricitinib la TVP y la EP aparecen recogidos en la tabla de acontecimientos adversos como poco frecuentes (≥0,1 % y <1 %). 1

Acontecimientos de tromboembolismo venoso en el programa de desarrollo clínico de artritis reumatoide

Conjunto de datos de 7 estudios controlados con placebo

En el conjunto de datos agrupados de 7 estudios se incluyeron los datos de pacientes con AR aleatorizados al tratamiento con BARI 4 mg (N = 1142, APE = 471,8) o con el placebo (N = 1215, APE = 450,8) de tres estudios de fase 2 y de cuatro estudios de fase 3 (RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON y RA-BALANCE). Los pacientes podían haber recibido un tratamiento de base con MTX u otros FARME convencionales. Los períodos de evaluación fueron:

  • el periodo controlado con placebo de 12 semanas en los estudios de fase 2;

  • 16 semanas del tratamiento asignado antes de la administración de un tratamiento de rescate en los estudios de fase 3 y

  • 24 semanas del tratamiento asignado o hasta el tratamiento de rescate en los estudios de fase 3.2

Los datos correspondientes a BARI 2 mg (N = 479, PAE = 185,8) se obtuvieron a partir de 4 de estos estudios en los que los pacientes podían ser aleatorizados a los grupos de BARI 2 mg y BARI 4 mg (en dos estudios de fase 2 y en los estudios RA-BUILD y RA-BEACON).2

Se observó un desequilibrio numérico en el número de episodios de TEV durante el tratamiento entre el grupo de BARI 4 mg (n = 6) y el grupo del placebo (n = 0) entre la semana 0 y la semana 24.2

Tres de estos acontecimientos, en concreto, 1 caso de TVP y 2 casos de EP (todos en el grupo de tratamiento con BARI 4 mg) se consideraron AAG por requerir hospitalización. Los otros 3 acontecimientos (2 casos de TVP y 1 caso de EP) no precisaron la hospitalización del paciente.3,4

En la Tabla 1  se presenta información detallada sobre cada caso.

Conjunto de datos ampliado de 4 estudios

El conjunto de datos ampliado incluye pacientes con AR aleatorizados con BARI 4 mg (N = 479, PAE = 781,1) o BARI 2 mg (N = 479, PAE = 774,9) procedentes de 2 estudios de fase II y 2 estudios de fase III (RA-BUILD y RA-BEACON) y 1 estudio de ampliación a largo plazo (RA-BEYOND). Los periodos de evaluación abarcan desde la aleatorización hasta la última observación disponible, incluidos los datos obtenidos durante el periodo ampliado hasta el 01 de septiembre de 2019, salvo que se indique lo contrario. Los datos se censuraron en el rescate o en el cambio de dosis.5

Como se muestra en la Tabla 1, no se observó relación dosis-respuesta para los acontecimientos de TEV. La TI de TEV fue de:

  • 0,6 para BARI 2 mg y

  • 0,5 para BARI 4 mg.5

Conjunto de datos All BARI RA

El conjunto de análisis All BARI RA incluyó a 3770 pacientes con AR procedentes de 1 estudio de fase 1, 3 estudios de fase 2 y 5 estudios de fase 3 (RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON y RA-BALANCE) que recibieron BARI en diversas dosis. Los datos incluyen un estudio de extensión a largo plazo (RA-BEYOND) con:

  • 13.148 PAE,

  • exposición mediana de 4,2 años,

  • exposición máxima de 8,4 años y

  • datos hasta el 01 de septiembre de 2019.6,7

Con un máximo de 8,4 años de exposición, 60 pacientes (1,6 %) tratados con BARI notificaron acontecimientos de TEV, con una TI de 0,5 por cada 100 AP de tiempo de observación.

  • Cuarenta y un pacientes (1,1 %) tratados con BARI notificaron un acontecimiento de TVP (TI = 0,3) y 32 pacientes (0,8 %) notificaron un acontecimiento de EP (TI = 0,2).6,7

De los 60 pacientes con un acontecimiento de TEV, en 42 (1,1 %) el acontecimiento fue un AAG (TI = 0,3). Los acontecimientos de TEV notificados como AAG fueron:

  • 29 acontecimientos de embolia pulmonar (TI = 0,2), 2 de las cuales fueron mortales, y 

  • 22 acontecimientos de TVP (TI = 0,2).

Un paciente del grupo del tratamiento comparativo activo con MTX sufrió EP mortal.5

En los análisis estadísticos no se observó ninguna relación entre:

  • el momento de aparición de los casos de TEV y la exposición inicial a BARI,2

  • el número de casos de TEV y la exposición a BARI (dosis administrada),5,7

  • el número de casos de TEV y la duración del tratamiento,7 o

  • el número de casos de TEV y la cifra de plaquetas en el período inicial y tras este período, o la variación entre el período inicial y la semana 2.4

Los factores del análisis multivariable asociados a un aumento del riesgo de TEV en el conjunto de datos All BARI RA incluyeron:

  • antecedentes de TEV,

  • edad avanzada,

  • IMC más alto y

  • uso de inhibidores de COX-2 en el momento de la primera dosis de BARI.8

Tabla 1. Incidencia de TEV en el programa de desarrollo clínico de BARI AR2,5


TEV

TEV

TVP

TVP

EP

EP

AAAT
n [TI]

AAG
n [TI]

AAAT
n [TI]

AAG
n [TI]

AAAT
n [TI]

AAG
n [TI]

Conjunto de datos de 7 estudios controlados con placebo (Semanas 0–24)

Placebo (N = 1215)

0

0

0

0

0

0

BARI 2 mg (N = 479)

0

0

0

0

0

0

BARI 4 mg (N = 1142)

6 [1,3]

3 [0,6]

3 [0,6]

1 [0,2]

3 [0,6]

2 [0,4]

Conjunto ampliado de datos de 4 estudios (hasta el 01 de septiembre de 2019)

BARI 2 mg (N = 479)

5 [0,6]

3 [0,4]

4 [0,5]

3 [0,4]

2 [0,3]

1 [0,1]

BARI 4 mg (N = 479)

4 [0,5]

3 [0,4]

2 [0,3]

1 [0,1]

2 [0,3]

2 [0,3]

Conjunto de datos All BARI RA (PAE = 13.148, mediana de exposición = 4,2 años, exposición máxima = 8,4 años)

Fases I-III (N = 3770)

60 [0,5]

42 [0,3]

41 [0,3]

22 [0,2]

32 [0,2]

29 [0,2]

Abreviaturas: AAAT = acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento; AAG = acontecimiento adverso grave; AR = artritis reumatoide; BARI = baricitinib; EP = embolia pulmonar; TEV = tromboembolismo venoso; TI = tasa de incidencia; TIAE = tasa de incidencia ajustada a la exposición por 100 pacientes-año; TVP = trombosis venosa profunda.
Incluye datos de seguimiento si procede. AAG según la International Conference on Harmonisation (ICH) únicamente.

Notificaciones espontáneas tras la comercialización

De acuerdo con los casos notificados espontáneamente tras la comercialización del medicamento desde febrero de 2017, tras la primera aprobación global en la indicación de artritis reumatoide, hasta febrero de 2020:

  • EP fue notificado en raras ocasiones (≥0,01 % y <0,1%) y

  • TVP fue notificado en raras ocasiones (≥0,01 % y <0,1 %).5

Los casos de TEV notificados tras la comercialización del fármaco fueron tanto con la dosis de 2 mg como con la dosis de 4 mg, y en muchos países. Las tasas de notificación de los casos de TEV, TVP y EP fueron similares con BARI 2 mg y con BARI 4 mg.5

De acuerdo con la información disponible en el momento de realizar el informe y del seguimiento posterior, los casos notificados tras la comercialización del fármaco se asociaron con uno o más factores de riesgo, entre otros:

  • edad avanzada,

  • antecedentes de TEV,

  • haberse sometido a una intervención quirúrgica,

  • falta de movilidad,

  • obesidad,

  • presencia de una neoplasia maligna, y/o

  • uso concomitante de:

    • corticosteroides,

    • inhibidores del COX-2 y/o

    • estrógenos.5

Los datos obtenidos tras la comercialización no representan necesariamente la incidencia de un acontecimiento adverso en una población de pacientes que han recibido tratamiento, sino la frecuencia con la que dicho acontecimiento adverso en particular se ha notificado a la compañía. La notificación espontánea de acontecimientos adversos puede sufrir mucha variabilidad, por lo que no constituye información clínica debidamente controlada, que pueda utilizarse para evaluar si un fármaco específico provocó un acontecimiento determinado.9

La notificación espontánea tiene un uso limitado debido a

  • la ausencia de una población de control,

  • la infranotificación o el sesgo de notificación y

  • la falta de información o la presencia de información incompleta relativa a los antecedentes médicos o los medicamentos concomitantes.9

Referencias

1. Olumiant [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

2. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 3 years of treatment: an updated integrated safety analysis. Lancet Rheumatol. 2020;2(6):E347-E357. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30032-1

3. Eli Lilly and Company. Lilly FDA Advisory Committee Meeting NDA 207924 Briefing Document. https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ArthritisAdvisoryCommittee/UCM605062.pdf. Accessed April 19, 2018.

4. Taylor PC, Weinblatt ME, Burmester GR, et al. Cardiovascular safety during treatment with baricitinib in rheumatoid arthritis [published online January 21, 2019]. Arthritis Rheumatol. https://dx.doi.org/10.1002/art.40841

5. Datos de archivo, Eli Lilly and Company y/o una de sus filiales.

6. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis [abstract]. Ann Rheum Dis. 2020;79(suppl 1):638. https://ard.bmj.com/content/79/Suppl_1/642.1

7. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis. Poster presented at: European League Against Rheumatism Virtual Congress; June 3-6, 2020.

8. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 7 years: an updated integrated safety analysis. Presented as an oral presentation at: European League Against Rheumatism (EULAR) Annual Meeting; June 12-15, 2019; Madrid, Spain.

9. Goldman SA. Limitations and strengths of spontaneous reports data. Clin Ther. 1998;20(suppl 3):C40-C44. http://dx.doi.org/10.1016/S0149-2918(98)80007-6

Glosario

AAG = acontecimiento adverso grave

AR = Artritis reumatoide

BARI = baricitinib

COX-2 = ciclooxigenasa 2

EP = embolia pulmonar

IMC = índice de masa corporal

PA = pacientes-año(s)

PAE = pacientes-años de exposición

TEV = tromboembolismo venoso

TI = tasa de incidencia

TVP = trombosis venosa profunda

Fecha última revisión: 2020 M10 23


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