Olumiant® (Baricitinib)

La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.

Olumiant® (Baricitinib): Incidencia de tuberculosis en artritis reumatoide

Baricitinib no se debe administrar a pacientes con tuberculosis activa (TBC). Se debe considerar la administración de tratamiento antituberculoso antes de iniciar el tratamiento con baricitinib en pacientes con TBC previa latente no tratada.

Breve resumen

En los pacientes con AR que recibieron BARI en los ensayos clínicos con una máxima exposición de 8,4 años, se notificaron acontecimientos indicativos de TBC clínicamente manifiesta

  • en 20 de los 3770 pacientes y 

  • con una tasa de incidencia de 0,15 por 100 PA de exposición (total de 13.148 PAE).1

Las tasas de incidencia de TBC observadas en el programa de ensayos clínicos sobre AR fueron coherentes con las tasas de base esperadas en los pacientes con AR de los distintos países donde se notificó la TBC. Los casos de TBC ocurrieron principalmente en los países donde la TBC es endémica.2

Uso de barictinib en pacientes con tuberculosis activa

Los pacientes deben someterse a pruebas de detección de tuberculosis (TBC) antes de comenzar el tratamiento con baricitinib.3

  • No se debe administrar baricitinib a pacientes con TBC activa.3

  • Se debe considerar la administración de tratamiento antituberculoso antes de iniciar el tratamiento con baricitinib en pacientes con TBC previa latente no tratada.3

Tuberculosis en la población de artritis reumatoide

Se estima que la tasa de incidencia de TBC es entre 4 y 10 veces mayor en los pacientes con AR que en la población general.4-8

Criterios de exclusión de los ensayos clínicos de artritis reumatoide relacionados con la tuberculosis

Se excluyó a los pacientes de la participación en los estudios de fase3 para AR si presentaban indicios de: 

  • TBC activa, confirmada mediante

    • una prueba cutánea positiva o un inmunoanálisis in vitro,

    • antecedentes médicos,

    • síntomas clínicos y

    • una radiografía torácica anormal en el momento de la selección, o

  • TBC latente; confirmada mediante

    • una prueba cutánea positiva o un inmunoanálisis in vitro,

    • sin síntomas clínicos y

    • una radiografía torácica normal en el momento de la selección.2,9


Se permitió la inscripción en el estudio de pacientes con:

  • TBC latente que hayan recibido al menos 4 semanas de tratamiento adecuado y finalizado antes de la aleatorización. Además, deben completar el resto del tratamiento durante su participación en el estudio, o

  • antecedentes de TBC activa o latente con pruebas registradas de la finalización del tratamiento pertinente.9

En los estudios de fase III para AR:

  • entre el 0,6 % y el 0,9 % de los pacientes seleccionados fueron excluidos de la aleatorización por padecer TBC activa;

  • entre el 1,1 % y el 4,5 % de los pacientes seleccionados fueron excluidos de la aleatorización por padecer TBC latente;

  • entre el 7 y el 12 % de los pacientes aleatorizados presentaban indicios de TBC latente, y

  • entre el 2 y el 13 % recibían tratamiento con isoniazida durante la inscripción.2,9

Casos de tuberculosis en los ensayos clínicos de artritis reumatoide

Análisis de seguridad para la identificación de posibles casos de tuberculosis

Los posibles casos de TBC se identificaron utilizando una lista definida por el patrocinador de términos preferentes de MedDRA del término de alto nivel "Infecciones tuberculosas" y el Sistema de Investigaciones de Clasificación de Órganos.2

Descripción de conjunto de análisis ALL BARI RA

El conjunto de análisis de datos de todos los pacientes con AR que recibieron BARI (All BARI RA) incluía a 3.770 pacientes con AR procedentes de un estudio de fase I, 3 estudios de fase II y 5 estudios de fase III (RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BALANCE) que recibieron BARI en diversas dosis. Los datos incluyen un estudio de extensión a largo plazo (RA-BEYOND) con

  • 13.148 PAE,

  • exposición media de 4,2 años,

  • exposición máxima de 8,4 años y 

  • datos hasta el 1 de septiembre del 2019.1,10

Incidencia de infecciones por tuberculosis

En los pacientes con AR que recibieron BARI en los ensayos clínicos, acontecimientos indicativos de TBC clínicamente manifiesta

    • fueron reportados por 20 de los 3770 pacientes, y

    • ocurrió con una tasa de incidencia de 0,15 por 100 PA de exposición.1

Información sobre los casos de tuberculosis

Los detalles de los casos de tuberculosis fueron analizados en los 15 casos de TBC reportados en el conjunto de datos All BARI RA incluyendo los datos de los 3770 pacientes con un máximo de exposición de 6,9 años y 10.127 PAE.11

En la mayoría de los países donde se reportaron los 15 casos de TBC,

  • hubo altas tasas de incidencia de fallos de cribado debido a detección de TBC latente, y 

  • las tasas de incidencia de TBC observadas fueron consecuentes con las tasas de incidencia de base esperadas para pacientes con AR, consulte la Tabla 1 para obtener detalles por países.2

Tabla 1. Tasa de incidencia de tuberculosis por país2,4,12-14

TI del paísa

TBC en la población generalb

Estimación de TBC en la población de ARc

TBC en pacientes tratados con BARI para ARd (n/N)

Argentina

0,026

0,104 a 0,26

0,134 (2/467)

Taiwan

0,044e

0,176 a 0,44

1,02 (3/92)

Rusia

0,060

0,24 a 0,60

0,229 (1/130)

Corea del sur

0,070

0,28 a 0,70

0,389 (1/84)

India

0,204

0,816 a 2,04

1,22 (3/131)

Sudáfrica

0,567

2,27 a 5,67

1,57 (3/65)

China

0,063

0,252 a 0,63

0,191 (1/269)

Estados Unidos

0,003f

0,012 a 0,03

0,056 (1/784)

Abreviaciones: AR = artritis reumatoide; BARI = baricitinib; EE.UU. = Estados Unidos; OMS = Organización Mundial de la Salud; TBC = tuberculosis; TI = tasa de incidencia.

a Tasa de incidencia por 100 personas/año.

b Fuente: OMS 2017, salvo que se indique lo contrario. Datos convertidos de 100.000 a 100 personas/año.

c Se estima que la tasa de incidencia en la población de AR es entre 4 y 10 veces mayor que en la población general (Winthrop, 2013).

d Incluye los países donde se reportaron los 15 casos de TBC del conjunto de datos All BARI RA usando los datos de 3770 pacientes con un máximo de exposición de 6,9 años, 10.127PAE y datos hasta el 13 de febrero de 2013.

e Fuente: Centros para el Control de Enfermedades, Taiwán, 2016.

f Fuente: Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, EE. UU., 2017.

9 de los 15 casos fueron asociados a afectación extra pulmonar, incluyendo

  • 2 vertebral,

  • 3 nódulo linfático,

  • 1 mediastínico,

  • 1 pleural y

  • 2 abdominal.2,9


De los 15 casos,

  • 2 pacientes tuvieron desviaciones en las pruebas de cribado de TBC y no recibieron tratamiento para la TBC latente,

  • 2 pacientes empezaron y completaron 6 meses de tratamiento para la TBC latente basados en los resultados de las pruebas de cribado,

  • 1 paciente pesentó historia de TBC pasada que fuera tratada con isoniacida, y 

  • 10 pacientes tuvieron resultados negativos para TBC en las pruebas de cribado.2,9

Los 15 casos de TBC tuvieron lugar en el grupo de BARI 4 mg y fueron reportados entre los días 137 y 1300 del tratamiento con BARI,

  • 5 casos fueron reportados antes del día 500,

  • 7 casos fueron reportados entre los días 500 y 1000 y

  • 3 casos fueron reportados después del día 1000.2

Análisis de seguridad del tratamiento simultáneo con isoniazida para la tuberculosis latente en ensayos clínicos de AR

Descripción del análisis de seguridad conjunto de RA-BEAM, RA-BUILD y RA-BEACON

En un análisis a posteriori se evaluaron los cambios en la ALT en pacientes con TBC latente tratados con isoniazida durante los 4 meses previos a la aleatorización y durante los ensayos clínicos.9

Se agrupó un total de 2.516 pacientes de tres estudios de fase III:

  • 891 en el grupo que recibió BARI 4 mg;

  • 403 en el grupo que recibió BARI 2 mg;

  • 330 en el grupo que recibió ADA, y

  • 892 en el grupo que recibió placebo.9,15

Se determinaron los cambios en los valores de ALT desde el inicio hasta la semana 24 para todos los pacientes analizados. Se calcularon las proporciones de pacientes con valores de ALT ≥ 1, ≥ 3, ≥ 5 y ≥ 10 veces el LSN para cada grupo de tratamiento por tratamiento simultáneo con isoniazida o sin tratamiento con isoniazida.9

Resultados de alanina aminotransferasa en pacientes tratados con isoniazida

De los 2.516 pacientes analizados, 246 dieron positivo para TBC latente y 169 recibieron tratamiento con isoniazida. Los pacientes tratados con isoniazida que presentaban valores de ALT ≥ 1 vez el LSN fueron:

  • 24/58 (41,4 %) pacientes del grupo de BARI 4 mg;

  • 9/27 (33,3 %) pacientes del grupo de BARI 2 mg;

  • 12/27 (44,4 %) pacientes del grupo de ADA, y

  • 21/57 (36,8 %) pacientes del grupo de placebo.9,15

En todos los grupos de tratamiento, un mayor número de pacientes tratados con isoniazida presentó valores de ALT ≥ 1 vez el LSN en comparación con los que no recibieron isoniazida. No obstante, no se interrumpió ni abandonó ningún tratamiento debido a alteraciones de pruebas analíticas hepáticas en los pacientes con tratamiento simultáneo con isoniazida y BARI o ADA.9,15

No se recibieron notificaciones de los valores de ALT ≥ 3, ≥ 5 y ≥ 10 veces el LSN en los pacientes tratados con BARI 4 mg e isoniazida.9 En la Tabla 2 se exponen otros resultados sobre la proporción de pacientes con valores de ALT ≥ 3, ≥ 5 y ≥ 10 veces el LSN.

Tabla 2. Valores de alanina aminotransferasa en pacientes tratados y no tratados con isoniazida en los ensayos clínicos de ARa9,15

Cambios desde el inicio del estudio hasta la semana 24

n (%)

BARI 4 mgb
N=891

BARI 4 mg b
N=891

BARI 2 mgc
N=403

BARI 2 mgc
N=403

Adalimumabd
N=330

Adalimumabd
N=330

Placebob
N=892

Placebob
N=892

INH
n=58

No INH
n=833

INH
n=27

No INH
n=376

INH
n=27

No INH
n=303

INH
n=57

No INH
n=835

ALT ≥1X LSN

24 (41,4)

260 (31,2)

9 (33,3)

82 (21,8)

12 (44,4)

91 (30,0)

21 (36,8)

183 (21,9)

ALT ≥3X LSN

0

13 (1,6)

2 (7,4)

6 (1,6)

2 (7,4)

9 (3,0)

2 (3,5)

13(1,6)

ALT ≥5X LSN

0

5 (0,6)

1 (3,7)

1 (0,3)

1 (3,7)

3 (1,0)

2 (3,5)

3 (0,4)

ALT ≥10X LSN

0

2 (0,2)

1 (3,7)

0

0

1 (0,3)

0

0

Abreviaturas: ALT = alanina aminotransferasa; AR = artritis reumatoide; BARI = baricitinib; INH = isoniazida;  LNS = límite superior de normalidad.

a Todos los pacientes recibían fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad convencionales como tratamiento de base, principalmente el metotrexato.

b Población de pacientes de RA-BEAM, RA-BUILD y RA-BEACON.

c Población de pacientes de RA-BUILD y RA-BEACON.

d Población de pacientes de RA-BEAM.

Referencias

1. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis [abstract]. Ann Rheum Dis. 2020;79(suppl 1):638. http://scientific.sparx-ip.net/archiveeular/?c=a&view=4&item=2020FRI0123

2. Datos de archivo, Eli Lilly and Company y/o una de sus filiales.

3. Olumiant [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

4. Winthrop KL, Baxter R, Liu L, et al. Mycobacterial diseases and antitumor necrosis factor therapy in USA. Ann Rheum Dis. 2013;72(1):37-42. https://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2011-200690

5. Brassard P, Lowe AM, Bernatsky S, et al. Rheumatoid arthritis, its treatments, and the risk of tuberculosis in Quebex, Canada. Arthritis Rheum. 2009;61(3):300-304. https://dx.doi.org/10.1002/art.24476

6. Carmona L, Hernandez-Garcia C, Vadillo C, et al. Increased risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2003;30(7):1436-1439. http://www.jrheum.org/content/30/7/1436.long

7. Askling J, Fored CM, Brandt L, et al. Risk and case characteristics of tuberculosis in rheumatoid arthritis associated with tumor necrosis factor antagonists in Sweden. Arthritis Rheum. 2005;52(7):1986-1992. https://dx.doi.org/10.1002/art.21137

8. Seong SS, Choi CB, Woo JH, et al. Incidence of tuberculosis in Korean patients with rheumatoid arthritis (RA): effects of RA itself and of tumor necrosis factor blockers. J Rheumatol. 2007;34(4):706-711. http://www.jrheum.org/content/34/4/706.long

9. Winthrop KL, Harigai M, Genovese MC, et al. Infections in baricitinib clinical trials for patients with active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. Published online August 11, 2020. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-216852

10. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis. Poster presented at: European League Against Rheumatism Virtual Congress; June 3-6, 2020.

11. Genovese MC, Smolen JS, Tsutomu T et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 3 years of treatment: an updated integrated safety analysis. Lancet Rheumatol. 2020;2(6):E347-E357. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30032-1

12. World Health Organization. Global tuberculosis report 2017. World Health Organization website. https://www.who.int/tb/publications/global_report/gtbr2017_main_text.pdf. Accessed May 9, 2019.

13. Centers for Disease Control and Prevention: Tuberculosis Data and Statistics 2017. CDC.gov website. https://www.cdc.gov/tb/statistics/default.htm. Accessed May 9, 2019.

14. Taiwan Centers for Disease Control. CDC.gov.tw website. https://nidss.cdc.gov.tw/en/. Accessed May 9, 2019.

15. Hsieh TY, Huang WN, Tony HP, et al. Hepatic safety in patients with rheumatoid arthritis who received isoniazid for latent tuberculosis: post-hoc analysis from phase 3 baricitinib studies [abstract]. Ann Rheum Dis. 2018;77(suppl 2):098. https://ard.bmj.com/content/77/Suppl_2/593.1.abstract

Glosario

ADA = adalimumab

ALT = alanina aminotransferasa

AR = artritis reumatoide

BARI = baricitinib

LSN = límite superior de normalidad

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities

PAE = pacientes-años de exposición

TBC = tuberculosis

Fecha última revisión: 2020 M08 18


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