Olumiant® (Baricitinib)

La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.

Olumiant® (baricitinib): incidencia de acontecimientos trombóticos arteriales en el programa de desarrollo clínico de AR

Se han producido casos de trombosis, incluyendo trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y trombosis arterial, ocasionalmente mortales, en pacientes tratados con BARI. Los pacientes con síntomas de trombosis deben ser evaluados inmediatamente.

Acontecimientos trombóticos arteriales en el programa de desarrollo clínico de artritis reumatoide

Riesgo de acontecimientos trombóticos arteriales en pacientes con artritis reumatoide.

Los pacientes con AR tienen un riesgo mayor de sufrir enfermedades cardiovasculares (CV), incluyendo acontecimientos vasculares oclusivos.1-6

Al comparar el riesgo de sufrir una enfermedad CV en pacientes con o sin AR, observamos que el riesgo se multiplica por 1,5 en pacientes con AR, entre las que se incluyen:

  • infarto de miocardio,

  • ictus,

  • insuficiencia cardíaca y

  • enfermedad vascular periférica.7

Ese mayor riesgo existe incluso en pacientes sin los factores tradicionales de riesgo de enfermedad CV, como:

  • tabaquismo,

  • hipertensión,

  • diabetes e

  • hiperlipidemia.7

Criterios de exclusión potencialmente relacionados con acontecimientos trombóticos arteriales (ATE) en el programa de desarrollo clínico de baricitinib

En los 4 ensayos clínicos BARI de fase III (RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD y RA-BEACON) los criterios de idoneidad relacionados con los ATE excluyeron a los pacientes que:

  • presentaron anomalías en el electrocardiograma que, en opinión del investigador o del promotor, fueran relevantes clínicamente e indicasen un riesgo inaceptable para la participación del paciente en el estudio, como un intervalo QT corregido de Fridericia >500 milisegundos,

  • experimentaron dentro de las 12 semanas de acceso al estudio: 

    • infarto de miocardio,

    • enfermedad isquémica cardiaca inestable,

    • ictus o

    • padecían una insuficiencia cardiaca de fase IV según la New York Heart Association.8

Incidencia de acontecimientos trombóticos arteriales (ATE) en el programa de desarrollo clínico de baricitinib

Entre los acontecimientos trombóticos arteriales, se incluyen:

  • acontecimientos cardiovasculares confirmados de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular isquémico, además de:

  • los siguientes términos preferentes del MedDRA indicativos de ATE:

    • amaurosis,

    • trombosis ventricular cardiaca,

    • accidente cerebrovascular,

    • hemiparesia,

    • enfermedad oclusiva arterial periférica,

    • trombosis arterial periférica,

    • embolia periférica,

    • embolia de la arteria retiniana,

    • trombosis vascular retiniana,

    • accidente isquémico transitorio, y

    • trombosis de la arteria vertebral.8

La mayoría de acontecimientos clasificados como ATE también se clasificaron como MACE.8

Conjunto de datos de 7 estudios controlados con placebo

El conjunto de datos agrupado de 7 estudios incluye pacientes con AR aleatorizados a BARI 4 mg (N = 1142, PAE = 471,8) o placebo (N = 1215, PAE = 450,8) de 3 estudios de fase II y 4 estudios de fase III (RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON y RA-BALANCE). Los pacientes del grupo de placebo podían recibir MTX como tratamiento de fondo o FAME convencionales. Los periodos de evaluación fueron:

  • el periodo controlado con placebo de 12 semanas en los estudios de fase II;

  • 16 semanas del tratamiento asignado antes de que surgiera alguna oportunidad de recibir tratamiento de rescate en los estudios de fase III y

  • 24 semanas del tratamiento asignado o hasta el rescate en los estudios de fase III.9

Los datos correspondientes a BARI 2 mg (N = 479, PAE = 185,8) se obtuvieron a partir de 4 de estos estudios, en los cuales tanto BARI 2 mg como BARI 4 mg fueron opciones en la asignación aleatoria (2 estudios de fase II, además de RA-BUILD y RA-BEACON).9

Hasta la semana 24, se notificaron AAAT de ATE en

  • 2 pacientes en el grupo de placebo (TI = 0,4),

  • 2 pacientes en el grupo de BARI 2 mg (TI = 1,0) y

  • 2 pacientes en el grupo de BARI 4 mg (TI = 0,4).8,10

Conjunto de datos ampliado de 4 estudios

El conjunto de datos ampliado incluye pacientes con AR aleatorizados con BARI 4 mg (N = 479, PAE = 781,1) o BARI 2 mg (N = 479, PAE = 774,9) procedentes de 2 estudios de fase II y 2 estudios de fase III (RA-BUILD y RA-BEACON) y 1 estudio de ampliación a largo plazo (RA-BEYOND). Los periodos de evaluación abarcan desde la aleatorización hasta la última observación disponible, incluidos los datos obtenidos durante el periodo ampliado hasta el 01 de septiembre de 2019, salvo que se indique lo contrario. Los datos se censuraron en el rescate o en el cambio de dosis.8

Cinco pacientes en el grupo de BARI 2 mg y 4 pacientes en el grupo de BARI 4 mg notificaron un ATE en el conjunto de datos ampliado de 4 estudios. La TIAE fue de 0,63 y 0,50 para los grupos de BARI 2 mg y de BARI 4 mg, respectivamente.8

Conjunto de datos All BARI RA

El conjunto de análisis All BARI RA incluyó a 3770 pacientes con AR procedentes de 1 estudio de fase I, 3 estudios de fase II y 5 estudios de fase III (RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON y RA-BALANCE) que recibieron BARI en diversas dosis. Los datos incluyen un estudio de extensión a largo plazo (RA-BEYOND) con:

  • 13.148 PAE,

  • exposición mediana de 4,2 años,

  • exposición máxima de 8,4 años y

  • datos hasta el 01 de septiembre de 2019.11,12

En todas las dosis de BARI con una exposición máxima de 8,4 años,  69 pacientes notificaron un ATE con una TI de 0,52 por 100 PAE.8

Esta TI de 0,52 es coherente con los datos presentados en todos los datos integrados de All BARI RA con 10.127 PAE en total (mediana de 3,1 años, máximo 6,9 años) como se muestra a través de los intervalos de tiempo en la Figura 1.8,9

Figura 1. Tasas de incidencia de acontecimientos trombóticos arteriales* a lo largo del tiempo en el conjunto de datos All BARI RA 8

Abreviaturas: ATE = acontecimiento trombótico arterial; BARI = baricitinib; IM = infarto de miocardio; MACE = acontecimientos adverso cardíaco grave; MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities;  PAE = pacientes-años de exposición; RA = artritis reumatoide.

* Los ATE incluían los infartos de miocardio confirmados y los ictus trombóticos, que también se contaron como MACE, además de los términos preferentes del MedDRA indicativos de otros ATE agudos; confirmados en la fase III para los tipos de acontecimientos aplicables.

En un análisis del conjunto de datos integrados All BARI RA con 7860 PAE en total, la incidencia de ATE estaba asociada con factores comunes de riesgo de efermedad CV como edad avanzada, sexo masculino, obesidad, hipertensión e hipercolesterolemia, como se muestra en la Tabla 1.8,10

Tabla 1. Características de los pacientes que han notificado un ATE en el conjunto de datos All BARI RA con 7860 PAE en total8,10

Características del paciente

Conjunto de datos All BARI RA (N = 3492)

n (%)

Con ATE (N = 35)

n (%)

Edad, años

18-49

1270 (36,4)

6 (17,1)

50-59

1125 (32,2)

9 (25,7)

60

1097 (31,4)

20 (57,1)

Sexo

Hombre

732 (21,0)

14 (40,0)

Mujer

2760 (79,0)

21 (60,0)

IMC

Peso más bajo del normal (<18,5 kg/m2)

142 (4,1)

1 (2,9)

Normal o peso más bajo del normal (≥18,5 y <20 kg/m2)

1245 (35,7)

7 (20,0)

Sobrepeso (≥25 y <30 kg/m2)

1040 (29,8)

12 (34,3)

Obesidad (≥30 kg/m2)

1061 (30,4)

15 (42,9)

Sin datos

4 (0,1)

0

Tabaquismo

573 (16,4)

11 (31,4)

Enfermedad cardiovascular ateroscleróticaa

92 (2,6)

3 (8,6)

Enfermedad cardíaca según el sistema MedDRA SOC

347 (9,9)

13 (37,1)

Hipertensión

1270 (36,4)

20 (57,1)

Diabetes

192 (5,5)

2 (5,7)

Hipercolesterolemia

1713 (49,1)

26 (74,3)

Abreviaturas: AR = artritis reumatoide; ATE = tromboembolia arterial; BARI = baricitinib; IMC = índice de masa corporal; MedDRA SOC = sistema MedDRA de clasificación de órganos. 

a Definida al inicio con un infarto de miocardio, una derivación de arteria coronaria, un ictus, un accidente isquémico transitorio o una enfermedad vascular periférica en el historial médico.

Información de la ficha técnica

Los acontecimientos trombóticos arteriales no se encuentran listados como uno de los acontecimientos adversos en la ficha técnica.13

Se han notificado episodios de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP) en pacientes tratados con baricitinib.13

Baricitinib se debe utilizar con precaución en pacientes con factores de riesgo de TVP/EP, tales como

  • edad avanzada,

  • obesidad,

  • antecedentes de TVP/EP o

  • pacientes sometidos a cirugía e inmovilización.13

 Si se presentan signos o síntomas compatibles con TVP/EP, el tratamiento con baricitinib se debe suspender, los pacientes deben ser evaluados inmediatamente y recibir el tratamiento adecuado.13

La TVP y la EP aparecen como poco frecuentes en la tabla de reacciones adversas de la ficha técnica.13

Referencias

1. Choi HK, Rho YH, Zhu Y, et al. The risk of pulmonary embolism and deep vein thrombosis in rheumatoid arthritis: a UK population-based outpatient cohort study. Ann Rheum Dis 2013;72(7):1182-1187. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2012-201669

2. Holmqvist ME, Neovius M, Eriksson J, et al. Risk of venous thromboembolism in patients with rheumatoid arthritis and association with disease duration and hospitalization. JAMA. 2012;308(13):1350-1356. http://dx.doi.org/10.1001/2012.jama.11741

3. Davies R, Galloway JB, Watson KD, et al. Venous thrombotic events are not increased in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Ann Rheum Dis. 2011;70(10):1831-1834. http://dx.doi.org/10.1136/ard.2011.153536

4. Romero-Díaz J, García-Sosa I, Sánchez-Guerrero J. Thrombosis in systemic lupus erythematosus and other autoimmune diseases of recent onset. J Rheumatol. 2009;36(1):68-75. http://www.jrheum.org/content/36/1/68.long

5. Ogdie A, Kay McGill N, Shin DB, et al. Risk of venous thromboembolism in patients with psoriatic arthritis, psoriasis and rheumatoid arthritis: a general population-based cohort study. Eur Heart J. 2018;39(39):3608-3614. http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehx145

6. Kim SC, Schneeweiss S, Liu J, Solomon DH. Risk of venous thromboembolism in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2013;65(10):1600-1607. http://dx.doi.org/10.1002/acr.22039

7. Mackey RH, Kuller LH, Moreland LW. Update on cardiovascular disease risk in patients with rheumatic diseases. Rheum Dis Clin N Am. 2018;44(3):475-487. https://doi.org/10.1016/j.rdc.2018.03.006

8. Datos de archivo, Eli Lilly and Company y/o una de sus filiales.

9. Genovese MC, Smolen JS, Tsutomu T et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 3 years of treatment: an updated integrated safety analysis. Lancet Rheumatol. 2020;2(6):E347-E357. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30032-1

10. Taylor PC, Weinblatt ME, Burmester GR, et al. Cardiovascular safety during treatment with baricitinib in rheumatoid arthritis [published online January 21, 2019]. Arthritis Rheumatol. https://dx.doi.org/10.1002/art.40841

11. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis [abstract]. Ann Rheum Dis. 2020;79(suppl 1):638. http://scientific.sparx-ip.net/archiveeular/?c=a&view=4&item=2020FRI0123

12. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis. Poster presented at: European League Against Rheumatism Virtual Congress; June 3-6, 2020.

13. Olumiant [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

Glosario

AAAT = acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento

AR = Artritis reumatoide

ATE = acontecimiento trombótico arterial

BARI = baricitinib

IM = infarto de miocardio

MACE = acontecimiento adverso cardíaco grave

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities

PAE = pacientes-años de exposición

TI = tasa de incidencia

Fecha última revisión: 2019 M09 01


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