Olumiant® (Baricitinib)

La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.

Olumiant® (baricitinib): Evaluación de la función hepática y cambios en los análitos en los ensayos clínicos de dermatitis atópica

El tratamiento con baricitinib se asocia con pequeñas elevaciones de la concentración de ALT y AST dependientes de la dosis, aunque la mayoría de las elevaciones son asintomáticas y temporales.

ES_cFAQ_BAR110B_HEPATIC_TEAE_AD
cFAQ
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es

Información de la ficha técnica de baricitinib relacionada con las transaminasas hepáticas

Advertencias y precauciones

Se notificaron elevaciones dependientes de la dosis de la actividad de la alanina transaminasa (ALT) y de la aspartato transaminasa (ALT) en sangre en los pacientes tratados con baricitinib, en comparación con los pacientes que recibieron placebo. En menos del 1 % de los pacientes de los ensayos clínicos se notificaron aumentos en la alanina transaminasa (ALT) y en la aspartato transaminasa (AST) ≥ 5 y ≥ 10 x límite superior normal (LSN). En los pacientes naïve que participaron en los estudios clínicos en la indicación de artritis reumatoide, la combinación con metotrexato tuvo como resultado un aumento de la frecuencia en las elevaciones de transaminasas hepáticas en comparación con baricitinib en monoterapia.1

Si se observan aumentos de ALT o AST durante el control rutinario del paciente y se sospecha daño hepático inducido por medicamentos, se debe interrumpir temporalmente el tratamiento con baricitinib hasta que este diagnóstico se excluya.1

Reacciones adversas a medicamentos

La frecuencia de elevaciones de ALT ≥ 3 x LSN como reacción adversa frecuente al medicamento (≥1/100 y <1/10) se basa en los datos agrupados de los ensayos clínicos en las indicaciones de artritis reumatoide y dermatitis atópica. En los pacientes tratados con baricitinib en los ensayos clínicos en la indicación de dermatitis atópica, este acontecimiento fue poco frecuente (≥1/1000 y <1/100).

En los estudios controlados en la indicación de dermatitis atópica, durante un máximo de 16 semanas, se observaron con poca frecuencia elevaciones de ALT y AST ≥3 x LSN en el 0,2 % y el 0,5 % de los pacientes tratados con baricitinib 4 mg, en comparación con el 0,8 % y el 0,8 %, respectivamente, en los pacientes tratados con placebo.1

En todas las indicaciones también se notificaron elevaciones dependientes de la dosis en la actividad en sangre de la ALT y la AST en estudios que se prolongaron más allá de la semana 16. La mayoría de los casos de elevación de las transaminasas hepáticas fueron asintomáticos y transitorios. El patrón y la incidencia de las elevaciones de ALT/AST se mantuvieron estables a lo largo del tiempo, incluso en el estudio de extensión a largo plazo.1

Criterios de exclusión relacionados con la función hepática

En el programa de desarrollo clínico de fase 3 en la indicación de dermatitis atópica, de acuerdo con los criterios de idoneidad relacionados con la función hepática, se excluyó a los pacientes con:

  • antecedentes o presencia de un trastorno hepático que constituiría un riesgo inaceptable para participar,
  • una concentración de AST o ALT ≥2X LSN o una concentración total de bilirrubina ≥1,5X LSN en el momento de la selección,
  • presencia de virus activo de la hepatitis B, la hepatitis C o el virus de la inmunodeficiencia humana o
  • alcoholismo crónico, drogadicción (drogas intravenosas) u otra toxicomanía ilegal, en el transcurso de los 2 años anteriores a la inclusión en el estudio.2

Conjuntos integrales de datos para evaluar la seguridad de los estudios de DA

En la Conjuntos de datos para el análisis integral de la seguridad en los estudios clínicos en la indicación de dermatitis atópica se muestran los conjuntos integrales de datos que se utilizaron para evaluar la seguridad en los estudios clínicos en la indicación de DA.

Cambios promedio en los análitos

En la Cambio medio en los análitos hepáticos en los estudios clínicos de dermatitis atópicase presentan los valores medios de cada grupo en los conjuntos integrales de los datos de seguridad de los siguientes parámetros:

  • ALT,
  • AST,
  • fosfatasa alcalina (FA) y
  • bilirrubina total.2

La mayoría de los valores medios de los análitos hepáticos disminuyeron o se mantuvieron sin cambios en los grupos de tratamiento con BARI hasta la semana 16. En el grupo de tratamiento con BARI 4 mg se observaron elevaciones en la concentración de ALT y bilirrubina total (valores medios) (Cambio respecto al período inicial en la media de la concentración de ALT (análisis de los datos de seguridad combinados)). La mayoría de los casos de elevación de las transaminasas hepáticas fueron asintomáticos y transitorios.2,3

Cambio medio en los análitos hepáticos en los estudios clínicos de dermatitis atópica2

MMCa (ET) [IC del 95 %]

ALT U/l

AST U/l

FA U/l

Bili. t. μmol/l

BARI 2 mg (controlado con placebo) hasta la semana 16

Placebo, n=889

-1,4 (0,49) [-2,3, -0,39]

-1,6 (0,42) [-2,4, -0,74]

-0,4 (0,48) [-1,4, 0,55]

-0,3 (0,13) [-0,58, -0,07]

BARI 2 mg, n=721

-1,0 (0,53) [-2,0, 0,06]

-0,3 (0,45) [-1,1, 0,62]b

-3,5 (0,52) [-4,6, -2,5]c

0,0 (0,14) [-0,31, 0,24]

BARI 4 mg (controlado con placebo) hasta la semana 16

Placebo, n=743

-1,4 (0,52) [-2,4, -0,39]

-1,5 (0,35) [-2,1, -0,76]

-0,4 (0,50) [-1,4, -0,57]

-0,2 (0,16) [-0,52, 0,11]

BARI 4 mg, n=489

0,3 [,59) [-0,90, 1,4]b

-0,1 (0,40) [-0,88, 0,70]d

-5,5 (0,57) [-6,6, -4,4]c

0,5 (0,18) [,16, 0,87]c

BARI 2 mg frente a 4 mg hasta la semana 16

BARI 2 mg, n=576

-0,7 (0,59) [-1,9, 0,41]

-0,2 (0,49) [-1,2, -0,73]

-3,9 (0,56) [-5,0, -2,8]

0,0 (0,18) [-0,32, 0,37]

BARI 4 mg, n=489

0,2 (0,62) [-1,0, 1,4]

-0,3 (0,51) [-1,3, 0,75]

-5,5 (0,59) [-6,6, -4,3]e

0,5 (0,19) [,11, 0,84]

BARI 2 mg frente a 4 mg (período extendido)

BARI 2 mg, n=576

-0,2 (0,72) [-1,7, 1,2]

0,0 (0,57) [-1,1, 1,2]

-4,2 (0,59) [-5,4, -3,0]

-0,2 (0,18) [-0,58, 0,12]

BARI 4 mg, n=489

2,6 (0,76) [1,1, 4,1]f

1,4 (0,60) [,20, 2,6]

-5,0 (0,62) [-6,3, -3,8]

0,1 (0,19) [-0,31, 0,43]

Todos los pacientes con DA que recibieron BARI

Todas las dosis, N=2531

0,9 (0,45) [-0,01, 1,8]

1,0 (0,31) [,35, 1,6]

-4,0 (0,31) [-4,6, -3,4]

-0,2 (0,09) [-0,38, -0,01]

Siglas y abreviaturas: ALT = alanina aminotransferasa; AST = aspartato aminotransferasa; BARI = baricitinib; DA = dermatitis atópica; Bili. t. = bilirrubina total; FA = fosfatasa alcalina; DMMC = diferencia media en los mínimos cuadrados.

aDesde la última medición durante el período inicial hasta la última observación posterior a dicho período inicial.

bp <0,05 frente al placebo.

cp

dp

ep<0,05 frente a BARI 2 mg.

fp<0,01 frente a BARI 2 mg.

Cambio respecto al período inicial en la media de la concentración de ALT (análisis de los datos de seguridad combinados)3

Siglas y abreviaturas: ALT = alanina aminotransferasa ; LIN = límite inferior de la normalidad; LSN = límite superior de la normalidad

Elevaciones de los análitos hepáticos

En la Incidencia de las elevaciones de los análitos hepáticos aparecidas durante el tratamiento se presentan las elevaciones de los análitos hepáticos aparecidas durante el tratamiento en todos los conjuntos integrales de los datos de seguridad.

Período controlado con placebo

A lo largo de 16 semanas no se produjeron diferencias entre los grupos de BARI 2 mg, BARI 4 mg y el placebo respecto a la proporción de pacientes con un AAAT de:

Todos los pacientes que recibieron baricitinib con datos extendidos

De los 2531 pacientes que recibieron BARI (2247,4 APE):

  • 1 (0,0%) sufrió un caso de ALT ≥10 X LSN,
  • 3 (0,1%) sufrieron un caso de AST ≥10 X LSN,
  • 10 (0,4%) sufrieron un caso de FA ≥1,5 X LSN y
  • 10 (0,4%) presentaron una concentración total de bilirrubina ≥2 X LSN.2,3
Incidencia de las elevaciones de los análitos hepáticos aparecidas durante el tratamiento2,3

n (% ajust.) ab

ALT ≥3 x LSN

ALT ≥5 x LSN

ALT ≥10 x LSN

AST ≥3 x LSN

AST ≥5 x LSN

AST ≥10 x LSN

Bili. t. ≥2 x LSN

FA ≥1,5 x LSN

BARI 2 mg (controlado con placebo)

Placebo, n=889c

9 (1,0)

1 (0,2)

0

9 (1,0)

5 (0,6)

1(0,2)

3 (0,3)

2 (0,3)

BARI 2 mg, n=721d

5 (0,7)

1 (0,1)

0

5 (0,6)

2 (0,3)

0

1 (0,1)

3 (0,4)

BARI 4 mg (controlado con placebo)

Placebo, n=743e

7 (0,8)

1 (0,2)

0

7 (0,8)

4 (0,5)

1 (0,2)

3 (0,3)

2 (0,3)

BARI 4 mg, n=489f

1 (0,2)

1 (0,2)

0

3 (0,5)

1 (0,2)

0

1 (0,2)

0

BARI 2 mg frente a 4 mgg

BARI 2 mg, n=576h

3 (0,4)

1 (0,1)

0

5 (0,6)

2 (0,3)

0

1 (0,1)

2 (0,3)

BARI 4 mg, n=489f

1 (0,2)

1 (0,2)

0

3 (0,5)

1 (0,2)

0

1 (0,2)

0

BARI 2 mg frente a 4 mg (período extendido)

BARI 2 mg, n=576h

5 (0,8)

1 (0,1)

0

9 (1,2)

3 (0,4)

0

1 (0,1)

2 (0,3)

BARI 4 mg, n=489f

8 (1,5)

1 (0,2)

0

8 (1,5)

2 (0,4)

0

2 (0,4)

1 (0,2)

Todos los pacientes con DA que recibieron BARI, n (%)

Todas las dosis, N=2531i

40 (1,6)

5 (0,2)

1 (0,0)

40 (1,6)

15 (0,6)

3 (0,1)

10 (0,4)

10 (0,4)

Siglas y abreviaturas: ALT = alanina aminotransferasa; AST = aspartato aminotransferasa; BARI = baricitinib; DA = dermatitis atópica; Bili. t. = bilirrubina total; FA = fosfatasa alcalina.

aEn los conjuntos integrales de análisis de datos controlados, en los que la razón aleatorizada de pacientes que recibieron BARI o placebo, o BARI o un tratamiento activo de referencia, no fue la misma en los distintos estudios del análisis integral (por ejemplo, 2:1:1:1 frente al 1:1:1:1), se calcularon los porcentajes de acontecimientos adversos ajustados en función del tamaño de la muestra para permitir las comparaciones directas entre los grupos de tratamiento.

bA menos que se especifique algo distinto.

cEl N observado = 872 se utilizó como denominador.

dEl N observado = 709 se utilizó como denominador.

eEl N observado = 730 se utilizó como denominador.

fEl N observado = 488 se utilizó como denominador.

gDatos durante el período de 16 semanas controlado con placebo.

hEl N observado = 570 se utilizó como denominador.

iEl N observado = 2498 se utilizó como denominador.

Acontecimientos adversos relacionados con la función hepática

Se presentan los acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento para las SMQ de MedDRA de trastornos hepáticos, en las que no se incluyen la hepatitis infecciosa ni las neoplasias hepáticas. La hepatitis infecciosa y las neoplasias malignas de todo tipo se tratan en otras respuestas.2

La mayoría de los AAAT de tipo hepático del estudio clínico fueron alteraciones en los parámetros analíticos de las pruebas hepáticas. No se observaron signos de que el tratamiento con BARI estuviera asociado con mayor riesgo de AAAT de tipo hepático que:

  • se consideraran graves,
  • provocaran la interrupción temporal o
  • la interrupción permanente de la administración del medicamento del estudio.2,3

En la Acontecimientos adversos de tipo hepático aparecidos durante el tratamiento se muestra la incidencia en función del conjunto de datos de seguridad y del grupo de tratamiento.2


Acontecimientos adversos de tipo hepático aparecidos durante el tratamiento2

 




BARI 2 mg (controlado con placebo)a
n (% ajust.)

BARI 4 mg (controlado con placebo)a
n (% ajust.)b

BARI 2 vs 4a
n (% ajust.)b

BARI 2 vs 4 ext
n (% ajust.)b [TI ajust.]

Todos los pacientes con DA que recibieron BARI
n (%) [TI]

n (% ajust.)b

Placebo
n=889

BARI 2 mg
n=721

Placebo
n=743

BARI 4 mg
n=489

BARI 2 mg
n=576

BARI 4 mg
n=489

BARI 2 mg
n=576

BARI 4 mg
n=489

Todas las dosis
N=2531

AAAT hepáticos

14 (1,7)

7 (0,8)

12 (1,4)

13 (2,3)

7 (0,8)

13 (2,3)

13 (1,9) [2,9]

27 (4,9) [5,7]c

83 (3,3) [3,7]

AA grave

0

0

0

0

0

0

0

0

1 (0,0) [0,0]

Motivó la interrupción temporal

1 (0,1)

0

1 (0,1)

0

0

0

1 (0,2) [0,3]

4 (0,8) [0,7]

7 (0,3) [0,3]

Motivó la interrupción permanente

1 (0,2)

0

1 (0,2)

0

0

0

0

2 (0,4) [0,4]

7 (0,3) [0,3]

Siglas y abreviaturas: % ajust. = porcentaje ajustado; AA = acontecimiento adverso; AAAT = acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento; BARI = baricitinib; DA = dermatitis atópica; ext = extendido; TI = tasa de incidencia.

aDatos a lo largo del período de 16 semanas controlado con placebo.

bEn los conjuntos integrales de análisis de datos controlados, en los que la razón aleatorizada de pacientes que recibieron BARI o placebo, o BARI o un tratamiento activo de referencia, no fue la misma en los distintos estudios del análisis integral (por ejemplo, 2:1:1:1 frente al 1:1:1:1), se calcularon los porcentajes de AA ajustados en función del tamaño de la muestra para permitir las comparaciones directas entre los grupos de tratamiento.

cp≤0,01 frente a BARI 2 mg.

De acuerdo con las evaluaciones de casos de todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de BARI, ningún caso cumplió los criterios de la ley de Hy relativos a las lesiones hepáticas provocadas por medicamentos tras la evaluación de los pacientes que presentaran parámetros analíticos de:

  • ≥3X LSN como concentración máxima de ALT o AST y
  • ≥2X LSN como concentración máxima de bilirrubina total.2,3

En los estudios clínicos en la indicación de DA no se notifico ningún acontecimiento de "lesión hepática provocada por medicamentos", "lesión hepatocelular", "lesión hepática" o "trastorno hepático".3

Tabla con los conjuntos integrales de datos de seguridad

Conjuntos de datos para el análisis integral de la seguridad en los estudios clínicos en la indicación de dermatitis atópica2,3

Conjunto de análisis

Descripción

BARI 2 mg (controlado con placebo)

Estudios: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE- AD4, BREEZE- AD5 y BREEZE-AD7

Comparación de BARI 2 mg con placebo

Incluye pacientes con DA de 1 estudio de fase 2 y de 5 estudios de fase 3 a los que se les aleatorizó a:

  • BARI 2 mg (n = 721, APE = 210,6), o
  • placebo (n = 889, APE = 252,7).

El período de tratamiento se prolongó desde la semana 0 hasta la semana 16.

BARI 4 mg (controlado con placebo)

Estudios: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE- AD4 y BREEZE-AD7

Comparación de BARI 4 mg con placebo

Incluye pacientes con DA de 1 estudio de fase 2 y de 4 estudios de fase 3 a los que se les aleatorizó a:

  • BARI 4 mg (n = 489, APE = 147,1), o
  • placebo (n = 743, APE = 211,8).

El período de tratamiento se prolongó desde la semana 0 hasta la semana 16.

BARI 2 mg frente a 4 mg

Estudios: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4 y BREEZE-AD7

Comparación de BARI 2 mg y BARI 4 mg a lo largo de 16 semanas

Incluye pacientes con DA de 1 estudio de fase 2 y de 4 estudios de fase 3 a los que se les aleatorizó a:

  • BARI 2 mg (n = 576, APE = 169,1), o
  • BARI 4 mg (n = 489, APE = 147,1).

El período de tratamiento se prolongó desde la semana 0 hasta la semana 16 durante el período controlado con placebo.

BARI 2 mg frente a 4 mg (conjunto extendido de datos)

Estudios: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4, BREEZE-AD7 y estudio de extensión BREEZE-AD3

Comparación de BARI 2 mg y BARI 4 mg (incluidas evaluaciones extendidas)

Incluye pacientes con DA de 1 estudio de fase 2 y de 4 estudios de fase 3, así como cualquier exposición posterior en el estudio de extensión de fase 3 BREEZE-AD3, a los que se les aleatorizó a:

  • BARI 2 mg (n = 576, APE = 425,5), o
  • BARI 4 mg (n = 489, APE = 459,3).

Datos censurados en la fecha en la que se cambió la dosis o el tratamiento (tratamiento de rescate, cambio de dosis o realeatorización a una dosis diferente de BARI o un placebo) para los estudios BREEZE-AD4 y BREEZE-AD3.

Todos los pacientes con DA que recibieron BARI 2 mg

Estudios: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4, BREEZE-AD5, BREEZE-AD7 y estudios de extensión BREEZE-AD3, BREEZE-AD6

No se realizaron comparaciones entre los grupos

Incluye 1580 (APE total = 1123,5) pacientes con DA de 1 estudio de fase 2, 5 estudios de fase 3 y 2 estudios de extensión de fase 3 que recibieron dosis de 2 mg de BARI

Incluye todos los pacientes que recibieron BARI 2 mg en cualquier momento durante los 8 estudios, desde la aleatorización o desde el cambio, o el rescate con BARI 2 mg.

En el período 2 del estudio BREEZE-AD3 los datos se censuraron cuando se produjo un cambio de dosis.

Todos los pacientes con DA que recibieron BARI

Estudios: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4, BREEZE-AD5, BREEZE-AD7 y los estudios de extensión BREEZE-AD3, BREEZE-AD6

No se realizaron comparaciones entre los grupos

Incluye 2531 (APE total = 2247,4) pacientes con DA de 1 estudio de fase 2, 5 estudios de fase 3 y 2 estudios de extensión de fase 3 que recibieron BARI en distintas dosis, incluidas:

  • BARI 1 mg (n = 538, APE = 245,9)
  • BARI 2 mg (n = 1580, APE = 1129,5), y
  • BARI 4 mg (n = 914, APE = 872,8).

Incluye a todos los pacientes que recibieron alguna dosis de BARI en cualquier momento durante los estudios, desde la aleatorización o desde el cambio o el rescate después de recibir tratamiento con un placebo.

 No se censuraron los datos cuando se cambió la dosis.

Siglas y abreviaturas: APE = años-paciente de exposición; BARI = baricitinib; DA = dermatitis atópica.

Nota: Si bien en los estudios pivotales se estudió la administración de BARI 1 mg, esta dosis no está aprobada. En el apartado 4.2 del resumen de las características del producto de Olumiant se incluyen las pautas posológicas aprobadas.

Referencias

1Olumiant [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

2Datos de archivo, Eli Lilly and Company y/o una de sus filiales.

3Bieber T, Thyssen JP, Reich K, et al. Pooled safety analysis of baricitinib in adult patients with atopic dermatitis from 8 randomized clinical trials. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2021;35(2):476-485. https://doi.org/10.1111/jdv.16948

Glosario

DA = dermatitis atópica

FA = fosfatasa alcalina

ALT = alanina aminotransferasa

AST = aspartato aminotransferasa

BARI = baricitinib

MedDRA = diccionario médico para actividades de registro farmacéutico

SMQ = consulta (query) normalizada en MedDRA

AAAT = acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento

LSN = límite superior de la normalidad

Fecha última revisión: 21 de enero de 2021


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