Olumiant® (baricitinib): Estudios de fase 3 en dermatitis atópica

Programa de estudios clínicos de fase 3 en la indicación de dermatitis atópica

La eficacia y la seguridad de BARI se están evaluando en los siguientes estudios de fase 3 en la indicación de DA:

• BREEZE-AD1 (NCT03334396)

• BREEZE-AD2 (NCT03334422)

• BREEZE-AD3 (NCT03334435)

• BREEZE-AD4 (NCT03428100)

• BREEZE-AD5 (NCT03435081)

• BREEZE-AD6 (NCT03559270)

• BREEZE-AD7 (NCT03733301),y

• BREEZE-AD-PEDS (NCT03952559).^1-11

El criterio principal de valoración de la eficacia de los estudios BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD3, BREEZE-AD7 y BREEZE-AD-PEDS es la proporción de pacientes del grupo de BARI que en la semana 16 alcancen una respuesta de 0 o 1, con una mejoría de al menos 2 puntos en la evaluación global por parte del investigador, en comparación con el placebo.^1-4,8-11

El criterio principal de valoración de la eficacia de los estudios BREEZE-AD4, BREEZE-AD5 y BREEZE-AD6 es la proporción de pacientes del grupo de BARI que en la semana 16 alcancen la respuesta EASI 75, en comparación con el placebo.^5-8

En la Tabla 1 se describen los diseños de los estudios de fase 3 BREEZE-AD, incluidos los criterios secundarios de valoración.

Tabla 1. Estudios de fase 3 del programa clínico de baricitinib en la indicación de dermatitis atópica^1-13

	Monoterapia	Monoterapia	Tratamiento combinado con CT	Tratamiento combinado con CT	Extensión a largo plazo	Extensión a largo plazo	Pediátricos
	Estudios BREEZE-AD1 y BREEZE-AD2	Estudio BREEZE-AD5	Estudio BREEZE-AD4	Estudio BREEZE-AD7	Estudio BREEZE-AD3	Estudio BREEZE-AD6	Estudio BREEZE-AD-PEDS
Resumen del diseño	Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, de 16 semanas de duración	Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, de 16 semanas de duración, y posteriormente los pacientes pueden participar en la fase de extensión a largo plazo (BREEZE-AD6)	Estudio a largo plazo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos	Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, de 16 semanas de duración	de extensión a largo plazo aleatorizado, doble ciego, controlada con placebo, de grupos paralelos, en el que participaron pacientes de los estudios BREEZE-AD1, BREEZE-AD2 y BREEZE-AD7	Estudio abierto a largo plazo en el que participaron pacientes procedentes del estudio BREEZE-AD5	Estudio farmacocinético abierto de 2 semanas de duración, seguido de un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos, de 16 semanas de duración, en pacientes ambulatorios, seguido de un estudio a largo plazo de 2 años de duración
Reclutamiento previsto	600 pacientes adultos	450 pacientes adultos	500 pacientes adultos	300 pacientes adultos	1760 pacientes adultos	300 pacientes adultos	465 niños y pacientes adolescentes
Reclutamiento final	1239 pacientes adultos	440 pacientes adultos	463 pacientes adultos	329 pacientes adultos	en curso	en curso	reclutando
Grupos de tratamiento	BARI 4 mg, BARI 2 mg, BARI 1 mg, o placebo	BARI 2 mg, BARI 1 mg, o placebo	BARI 4 mg + CT, BARI 2 mg + CT, BARI 1 mg+ CT, placebo + CT	BARI 4 mg + CT, BARI 2 mg + CT, placebo + CT	BARI 4 mg, BARI 2 mg, BARI 1 mg, o placebo Extensión abierta	BARI	Fase abierta con dosis altas de BARI durante las 2 semanas de estudio farmacocinético que nos lleva a Dosis altas de BARI + CT, dosis intermedias de BARI + CT, dosis bajas de BARI + CT y placebo de la misma apariencia + CT
Criterio principal de valoración	Evaluación global por parte del investigador	EASI 75	EASI 75	Evaluación global por parte del investigador	Evaluación global por parte del investigador	EASI 75	FC: AUC y Cmax de BARI Evaluación global por parte del investigador
Otros criterios secundarios de valoración	EASI, NRS de prurito, NRS de dolor cutáneo, SCORAD, área de superficie corporal (BSA) afectada, infecciones cutáneas que requieran tratamiento con antibióticos, POEM, HADS, DLQI, WPAI-AD, EQ-5D-5L, ítem 2 de la ADSS, y PGI-S-AD	IGA, EASI, NRS de prurito, NRS de dolor cutáneo, SCORAD, BSA afectada, infecciones cutáneas que requieran tratamiento con antibióticos, POEM, HADS, DLQI, WPAI-AD, EQ-5D-5L, ítem 2 de la ADSS, y PGI-S-AD	IGA, EASI, NRS de prurito, NRS de dolor cutáneo, SCORAD, BSA afectada, infecciones cutáneas que requieran tratamiento con antibióticos, POEM, HADS, DLQI, WPAI-AD, EQ-5D-5L, ítem 2 de la ADSS, y PGI-S-AD, uso de CT	EASI, NRS de prurito, NRS de dolor cutáneo, SCORAD, BSA afectada, infecciones cutáneas que requieran tratamiento con antibióticos, POEM, HADS, DLQI, WPAI-AD, EQ-5D-5L, ítem 2 de la ADSS, y PGI-S-AD, uso de CT	EASI y NRS de prurito	IGA, EASI, NRS de prurito, BSA afectada	Palatabilidad (sabor y olor) y aceptabilidad de BARI (durante la el estudio farmacocinético de 2 semanas) EASI, NRS de prurito, NRS de dolor cutáneo, SCORAD, BSA afectada, infecciones cutáneas que requieran tratamiento con antibióticos, media de los días sin CT [uso], peso de los tubos de CT, PGI-S-AD, POEM, PRISM, PROMIS-ansiedad, PROMIS-depresión, EQ-5D-Y, DFI, CDLQI/IDQOL, WPAI-AD-CG, ítem 2 de la ADSS para los pacientes ≥10 años, variación en los títulos de IgG en la semana 12, estatura/ tasa de crecimiento a largo plazo

Siglas y abreviaturas: AUC = área bajo la curva de concentración-tiempo; ADSS = escala del sueño en la dermatitis atópica; BARI = baricitinib; BSA = área de superficie corporal; C_máx = concentración máxima; CDLQI = índice de calidad de vida en dermatología para niños; CT = corticoesteroides tópicos; DA = dermatitis atópica; DFI = índice de vida en dermatología; DLQI = índice de calidad de vida en dermatología; EASI = índice de intensidad y área del eccema; EASI 75 = mejoría del 75 % en el índice de intensidad y área del eccema; EQ-5D-5L = cuestionario de calidad de vida de 5 dimensiones y 5 niveles; EQ-5D-Y = cuestionario de calidad de vida de 5 dimensiones y 5 niveles - Versión para niños y adolescentes; FC = farmacocinética; HADS = Escala Hospitalaria de Depresión y Ansiedad; IDQOL = índice de vida en dermatitis para niños; IGA = Evaluación global por parte del investigador; IgG = Inmunoglobulina G; NRS = escala de valoración numérica; PGI-S-AD = Impresión global de la gravedad percibida por el paciente - dermatitis atópica; POEM = medida del eccema dirigida al paciente; PRISM = medida de la intensidad del prurito según los padres; PROMIS = sistema de información para la medición de los resultados percibidos por el paciente; SC = superficie corporal; SCORAD = puntuación de la dermatitis atópica; WPAI-AD = deterioro de la actividad y la productividad laboral: dermatitis atópica; WPAI-AD-CG = deterioro de la actividad y la productividad laboral: dermatitis atópica - cuidador.

En la página web www.ClinicalTrials.gov se incluirá información actualizada sobre el inicio y el reclutamiento de estos y otros estudios pertinentes.

Información detallada de los estudios de fase 3 del programa BREEZE-AD

Estudios con monoterapia

En los estudios BREEZE-AD1, BREEZE-AD2 y BREEZE-AD5 se evaluó el tratamiento en monoterapia.^1-3,5,8

Los pacientes incluidos en estos estudios de tratamientos monoterápicos presentaban DA de moderada a grave y respuesta insuficiente a medicamentos tópicos.^1-3,5,8

Los pacientes que completaron los estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de 16 semanas de duración BREEZE-AD1 y BREEZE-AD2 tenían la opción de participar en el estudio de extensión BREEZE-AD3 de 52 semanas de duración.^1-4

Los pacientes considerados idóneos para el estudio BREEZE-AD5 tienen la opción de participar en el estudio de extensión abierto BREEZE-AD6 de 116 semanas de duración.^5,6

Criterios de inclusión

A continuación se muestran los criterios de inclusión de los estudios BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD3, BREEZE-AD5, y BREEZE-AD6:

• ≥18 años de edad,

• presentar un diagnóstico de DA de moderada a grave al menos desde hace 12 meses,

• haber presentado respuesta insuficiente o intolerancia a tratamientos tópicos existentes en el transcurso de los 6 meses anteriores a la selección,

• estar de acuerdo en interrumpir los tratamientos para eccema (por ejemplo, sistémicos y tópicos) durante un período de reposo farmacológico y

• estar de acuerdo en utilizar emolientes todos los días.^1-6,8

Estudio de combinación con CT

En el estudio BREEZE-AD7 (NCT03733301) de 16 semanas de duración se evalúa la eficacia y la seguridad de BARI en combinación con corticoesteroides tópicos en pacientes con DA de moderada a grave.^9,11

Los pacientes que completaron el estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 16 semanas de duración BREEZE-AD7 tenían la opción de participar en el estudio de extensión BREEZE-AD3 de 52 semanas de duración.^4,11

Criterios de inclusión

A continuación se muestran los criterios de inclusión del estudio BREEZE-AD7:

• ≥18 años de edad,

• presentar un diagnóstico de DA de moderada a grave al menos desde hace 12 meses,

• haber presentado respuesta insuficiente o intolerancia a tratamientos tópicos existentes en el transcurso de los 6 meses anteriores a la selección,

• estar de acuerdo en interrumpir los tratamientos para eccema (por ejemplo, sistémicos y tópicos) durante un período de reposo farmacológico y

• estar de acuerdo en utilizar emolientes todos los días.^9,11

Estudio en pacientes con respuesta insuficiente a la ciclosporina

En el estudio a largo plazo BREEZE-AD4 (NCT03428100) se evalúa la eficacia y la seguridad de BARI en combinación con corticoesteroides tópicos en pacientes que han presentado una respuesta insuficiente o intolerancia a ciclosporina o en los que este medicamento está contraindicado.⁷

Criterios de inclusión

A continuación se muestran los criterios de inclusión del estudio BREEZE-AD4:

• ≥18 años de edad,

• presentar un diagnóstico de DA de moderada a grave al menos desde hace 12 meses,

• haber presentado respuesta insuficiente o intolerancia a tratamientos tópicos existentes en el transcurso de los 6 meses anteriores a la selección,

• estar de acuerdo en interrumpir los tratamientos para eccema (por ejemplo, sistémicos y tópicos) durante un período de reposo farmacológico,

• estar de acuerdo en utilizar emolientes todos los días y

• presentar una contraindicación médica a ciclosporina, intolerancia o respuesta insuficiente al tratamiento con ciclosporina, o toxicidad inaceptable.⁷

Estudios de extensión

Los pacientes que completen los estudios BREEZE-AD1, BREEZE-AD2 y BREEZE-AD7 tienen la opción de participar en el estudio de extensión BREEZE-AD3 de 52 semanas de duración.^1,2,4,11

Los pacientes que completen el estudio BREEZE-AD5 tienen la opción de participar en el estudio de extensión abierto BREEZE-AD6 de 116 semanas de duración.^5,6

Indicación de baricitinib en dermatitis atópica

Baricitinib está indicado para el tratamiento de la dermatitis atópica en pacientes adultas que son candidatos a tratamiento sistémico .¹⁴

NOTA: La indicación de baricitinib en dermatitis atópica autorizada por las autoridades sanitarias europeas con fecha octubre 2020, está actualmente en trámite ante las autoridades sanitarias españolas para determinar las condiciones de financiación pública.¹⁴

Los estudios pivotales de fase 3 relacionados con la indicación aprobada son: BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD7 y BREEZE-AD4. Si desea información adicional, consulte el resumen de características del producto de Olumiant.

Referencias

1. A study of baricitinib (LY3009104) in adults with moderate to severe atopic dermatitis (BREEZE-AD1). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03334396. Updated January 18, 2020. Accessed February 4, 2020. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03334396

2. Study of baricitinib (LY3009104) in adults with moderate to severe atopic dermatitis (BREEZE-AD2). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03334422. Updated January 22, 2020. Accessed February 4, 2020. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03334422

3. Simpson EL, Lacour JP, Spelman L, et al. Baricitinib in patients with moderate-to-severe atopic dermatitis and inadequate response to topical corticosteroids: results from two randomized monotherapy phase III trials. Br J Dermatol. 2020;183(2):242-255. http://dx.doi.org/10.1111/bjd.18898

4. A study of long-term baricitinib (LY3009104) therapy in atopic dermatitis (BREEZE-AD3). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03334435. Updated March 17, 2020. Accessed September 9, 2019. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03334435

5. A study of baricitinib (LY3009104) in adult participants with moderate to severe atopic dermatitis (BREEZE-AD5). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03435081. Updated January 3, 2020. Accessed January 3, 2020. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03435081

6. A study of baricitinib (LY3009104) in participants with moderate to severe atopic dermatitis (BREEZE-AD6). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03559270. Updated September 4, 2020. Accessed September 16, 2020. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03559270

7. A long-term study of baricitinib (LY3009104) with topical corticosteroids in adults with moderate to severe atopic dermatitis that are not controlled with cyclosporine or for those who cannot take oral cyclosporine because it is not medically advisable (BREEZE-AD4). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03428100. Updated January 3, 2020. Accessed September 16, 2020. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03428100

8. Simpson E, Forman S, Silverberg J, et al. Efficacy and safety of baricitinib in moderate-to-severe atopic dermatitis: results from a randomized, double-blinded, placebo-controlled phase 3 clinical trial (BREEZE-AD5). Abstract presented at: Revolutionizing Atopic Dermatitis (RAD) Virtual Symposium; April 5, 2020. Accessed April 5, 2020.

9. Reich K, Kabashima K, Peris K, et al. Efficacy and safety of baricitinib in combination with topical corticosteroids in moderate to severe atopic dermatitis: results of a phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled 16-week trial (BREEZE-AD7). Abstract presented at: European Academy of Dermatology and Venereology 28th Congress; October 9-13, 2019; Madrid, Spain.

10. A study of baricitinib (LY3009104) in children and adolescents with atopic dermatitis (BREEZE-AD-PEDS). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03952559. Updated October 19, 2020. Accessed October 19, 2020. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03952559

11. A study of baricitinib (LY3009104) in combination with topical corticosteroids in adults with moderate to severe atopic dermatitis (BREEZE-AD7). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03733301. Updated September 23, 2019. Accessed October 10, 2019. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03733301

12. A phase 3, multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study evaluating the safety and efficacy of baricitinib in combination with topical corticosteroids in adult patients with moderate-to-severe atopic dermatitis who have experienced failure to cyclosporine or are intolerant to, or have contraindication to, cyclosporine. ClinicalTrialsRegister.eu identifier: EudraCT 2017-004574-34/GB. Posted March 29, 2018. Accessed April 13, 2020. https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2017-004574-34/GB

13. A phase 3 multicenter, double-blind study to evaluate the long-term safety and efficacy of baricitinib in adult patients with atopic dermatitis. EudraCT Identifier: 2017-000873-35/CZ. Posted September 22, 2017. Accessed April 27, 2020. https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2017-000873-35/CZ

14. Olumiant [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

Glosario

BARI = baricitinib

DA = dermatitis atópica

EASI 75 = mejoría del 75 % en el índice de intensidad y área del eccema

FC = farmacocinética