Olumiant® (baricitinib): efectos sobre los lípidos en el programa de desarrollo clínico de AR

Acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento relacionados con la hiperlipidemia en el programa de desarrollo clínico de la artritis reumatoide

Descripciones del conjunto de datos de seguridad

Conjunto de datos de 7 estudios controlados con placebo

El conjunto de datos agrupado de 7 estudios incluye pacientes con AR aleatorizados a BARI 4 mg (N = 1142, PAE = 471,8) o placebo (N = 1215, PAE = 450,8) de 3 estudios de fase II y 4 estudios de fase III (RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON y RA-BALANCE). Los pacientes del grupo de placebo podían recibir MTX como tratamiento de fondo o FAME convencionales. Los periodos de evaluación fueron:

• el periodo controlado con placebo de 12 semanas en los estudios de fase II,

• 16 semanas del tratamiento asignado antes de que surgiera alguna oportunidad de recibir tratamiento de rescate en los estudios de fase III y

• 24 semanas del tratamiento asignado o hasta el rescate en los estudios de fase III.¹

Los datos correspondientes a BARI 2 mg (N = 479, PAE = 185,8) se obtuvieron a partir de 4 de estos estudios, en los cuales tanto BARI 2 mg como BARI 4 mg fueron opciones en la asignación aleatoria (2 estudios de fase II, además de RA-BUILD y RA-BEACON).¹

Conjunto de datos ampliado de 4 estudios

El conjunto de datos ampliado incluye pacientes con AR aleatorizados a BARI 4 mg (N = 479, PAE = 781,1) o BARI 2 mg (N = 479, PAE = 774,9) procedentes de 2 estudios de fase II y 2 estudios de fase III (RA-BUILD y RA-BEACON) y 1 estudio de ampliación a largo plazo (RA-BEYOND). Los periodos de evaluación abarcan desde la aleatorización hasta la última observación disponible, incluidos los datos obtenidos durante el periodo ampliado hasta el 01 de septiembre de 2019, salvo que se indique lo contrario. Los datos se censuraron en el rescate o en el cambio de dosis.²

Conjunto de datos All BARI RA

El conjunto de análisis All BARI RA incluye 3770 pacientes con AR procedentes de 1 estudio de fase I, 3 estudios de fase II y 5 estudios de fase III (RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON y RA-BALANCE) que recibieron BARI en diversas dosis. Los datos incluyen un estudio de extensión a largo plazo (RA-BEYOND) con:

• 13.148 PAE,

• mediana de exposición de 4,2 años,

• exposición máxima de 8,4 años, y

• datos hasta el 01 de septiembre de 2019.^3,4

Resultados del conjunto de datos controlados por placebo de 7 estudios

La proporción de pacientes que notificaron hiperlipidemia fue

• 3,2 % en el grupo de BARI 4 mg (p = 0,003 frente al placebo),

• 1,3 % en el grupo de BARI 2 mg, y 

• 1,3 % en el grupo de placebo.²

Además, la proporción de pacientes que notificaron hipercolesterolemia fue

• 3,4 % en el grupo de BARI 4 mg (p = 0,002 frente al placebo),

• 1,9 % en el grupo de BARI 2 mg, y

• 1,5 % en el grupo de placebo.²

No hubo acontecimientos graves de hiperlipidemia ni interrupciones temporales o permanentes del fármaco del estudio debido a acontecimientos de hiperlipidemia hasta la semana 24.²

Resultados del conjunto de datos ampliado de 4 estudios

En el conjunto de datos ampliado de 4 estudios combinados

• se notificó hiperlipidemia en

  • 17 (3,5 %, TIAE = 2,2) pacientes del grupo de BARI 4 mg, y

  • 15 (3,1 %; TIAE = 1,9) pacientes en el grupo de BARI 2 mg (p = 0,718 frente a BARI 4 mg), y

• se notificó hipercolesterolemia en

  • 33 (6,9 %, TIAE = 4,2) pacientes del grupo de BARI 4 mg, y

  • 14 (2,9 %; TIAE = 1,8) pacientes en el grupo de BARI 2 mg (p = 0,005 frente a BARI 4 mg).²

Resultados del conjunto de datos All BARI RA

En el conjunto de datos All BARI RA que consta de 3770 pacientes tratados con BARI con una exposición máxima de 8,4 años (PAE = 13.148), se notificaron los términos preferidos de MedDRA de

• hiperlipidemia en 218 pacientes (5,8 %; 1,7 TIAE), e

• hipercolesterolemia en 250 pacientes (6,6 %; 1,9 TIAE).²

Ninguno de estos acontecimientos se consideró grave; 1 acontecimiento de hiperlipidemia dio lugar a la interrupción permanente del fármaco del estudio.²

Cambios en los analitos de lípidos y en el tamaño de las partículas de lípidos

Cambios medios en analitos de lípidos respecto al inicio

El conjunto de datos agrupado de 5 estudios incluyó pacientes con AR aleatorizados para recibir BARI 4 mg o placebo de 1 estudio de fase II y 4 estudios de fase III (RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON y RA-BALANCE). Los datos incluyen un estudio de extensión a largo plazo (RA-BEYOND) con datos hasta el 13 de febrero de 2018.²

Los datos correspondientes a BARI 2 mg se agruparon a partir de 3 de estos estudios, en los cuales tanto BARI 2 mg como BARI 4 mg fueron opciones en la asignación aleatoria (1 estudio de fase II, además de RA-BUILD y RA-BEACON).²

En comparación con el placebo, el tratamiento con BARI 2 mg y BARI 4 mg se asoció con aumentos porcentuales estadísticamente significativos respecto al inicio y hasta la semana 24 de

• LDL-C

• HDL-C y

• colesterol total (p ≤ 0,001 para todos).²

En comparación con el placebo, el tratamiento con BARI 4 mg también se asoció con aumentos porcentuales estadísticamente significativos respecto al inicio y hasta la semana 24 de triglicéridos (p ≤ 0,001).^2,5

Las elevaciones de lípidos se estabilizaron después de la semana 12.^2,5

Cambios en el tamaño de las partículas de lípidos

En RA-BEAM, el perfil de lipoproteínas de RMN reveló cambios similares en los grupos de tratamiento de BARI y ADA en relación con el grupo de placebo. En comparación con el placebo, BARI tuvo cambios estadísticamente significativos

• de aumento en

  • el número medio de partículas de LDL total (p ≤ 0,05) y LDL grande (p ≤ 0,001),

  • el número medio de partículas de HDL total (p ≤ 0,001) y todas las subfracciones de HDL (p ≤ 0,05), y

• de disminución en el número medio de partículas de LDL pequeñas, de pequeñas a medianas y muy pequeñas (p ≤ 0,01 para todos).⁵

En comparación con el placebo, BARI tuvo

• aumentos estadísticamente significativos en el tamaño medio de partículas de LDL (p ≤ 0,001) y VLDL (p ≤ 0,01), y

• disminuciones modestas pero estadísticamente significativas en el tamaño medio de partículas de HDL (p ≤ 0,05).⁵

Efecto de las estatinas en combinación con baricitinib sobre los parámetros de lípidos

La cohorte BARI a largo plazo incluyó pacientes asignados al azar para recibir

• BARI 4 mg en RA-BEAM, RA-BUILD y RA-BEACON, y

• BARI 2 mg en RA-BUILD y RA-BEACON.⁵

El conjunto de datos también incluía datos de RA-BEYOND censurados en caso de cambios de dosis o rescate.⁵

En la cohorte de BARI a largo plazo, 25 pacientes que recibieron BARI 2 mg y 58 pacientes que recibieron BARI 4 mg iniciaron la terapia con estatinas después de comenzar a tomar BARI. Los efectos de las estatinas fueron similares entre los grupos de BARI y el grupo placebo (n = 20) en cuanto a

• LDL-C,

• colesterol total y

• triglicéridos.⁵

Monitorización y manejo

En pacientes tratados con baricitinib se notificaron aumentos en los niveles de lípidos en sangre dependientes de la dosis en comparación con placebo.⁶

• Los aumentos en el nivel de colesterol LDL disminuyeron a niveles pretratamiento en respuesta al tratamiento con estatinas.⁶

• Los niveles de lípidos se deben evaluar aproximadamente 12 semanas después de iniciar el tratamiento con baricitinib y posteriormente los pacientes deben ser tratados de acuerdo a las guías clínicas internacionales de tratamiento de hiperlipidemia.⁶

• No se ha determinado el efecto de estas elevaciones en los niveles de lípidos sobre la morbilidad cardiovascular y la mortalidad.⁶

Información de la ficha técnica

En estudios controlados, durante un periodo de hasta 16 semanas, hipercolesterolemia fue reportado como una reacción adversa muy frecuente (≥1/10) e hipertrigliceridemia como poco frecuente (≥1/1000 a <1/100).⁶

Elevaciones de lípidos

En ensayos clínicos en artritis reumatoide, el tratamiento con baricitinib se asoció con aumentos dependientes de la dosis en los niveles de lípidos incluyendo colesterol total, triglicéridos, colesterol LDL y colesterol HDL. No hubo cambio en el cociente LDL/HDL. Las elevaciones se observaron a las 12 semanas y se mantuvieron estables a partir de entonces en valores más altos que los valores basales, incluido en el estudio de extensión a largo plazo.⁶

En ensayos que incluyeron ambas dosis se observó una relación con la dosis en el aumento del colesterol total ≥ 5,17 mmol/l, demostrado en un 48,8%, 34,7% y 17,8% de los pacientes en un periodo de hasta 16 semanas, en los grupos que recibieron 4 mg, 2 mg y placebo, respectivamente.⁶

Las elevaciones en el colesterol LDL disminuyeron a niveles pretratamiento en respuesta al tratamiento con estatinas.⁶

En ensayos controlados de hasta 16 semanas se observaron los siguientes porcentajes para Olumiant 4 mg vs. placebo:

• Colesterol total aumentado ≥ 5,17 mmol/l:

  • Artritis reumatoide: 49,1% vs. 15,8%, respectivamente

• Colesterol LDL aumentado ≥ 3,36 mmol/l:

  • Artritis reumatoide: 33,6% vs. 10,3%, respectivamente

• Colesterol HDL aumentado ≥ 1,55 mmol/l

  • Artritis reumatoide: 42,7% vs. 13,8%, respectivamente

• Triglicéridos aumentados ≥ 5,65 mmol/l:

  • Artritis reumatoide: 0,4% vs. 0,5%, respectivamente.⁶

Referencias

1. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 3 years of treatment: an updated integrated safety analysis. Lancet Rheumatol. 2020;2(6):E347-E357. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30032-1

2. Datos de archivo, Eli Lilly and Company y/o una de sus filiales.

3. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis [abstract]. Ann Rheum Dis. 2020;79(suppl 1):638. https://ard.bmj.com/content/79/Suppl_1/642.1

4. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis. Poster presented at: European League Against Rheumatism Virtual Congress; June 3-6, 2020.

5. Taylor PC, Kremer JM, Emery P, et al. Lipid profile and effect of statin treatment in pooled phase II and phase III baricitinib studies. Ann Rheum Dis. 2018;77(7):988-995. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2017-212461

6. Olumiant [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

Glosario

ADA = adalimumab

AR = Artritis reumatoide

BARI = baricitinib

FAME = fármaco antirreumático modificador de la enfermedad

HDL = lipoproteínas de alta densidad

HDL-C = colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad

LDL = lipoproteínas de baja densidad

LDL-C = colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities

MTX = metotrexato

PAE = pacientes-años de exposición

RMN = resonancia magnética nuclear

TIAE = tasa de incidencia ajustada a la exposición

VLDL = lipoproteína de muy baja densidad