Olumiant® (baricitinib): Efectos sobre los analitos hepáticos

Advertencias y precauciones relacionadas con las elevaciones de las enzimas hepáticas

En los pacientes con artritis reumatoide tratados con BARI se han observado elevaciones de la concentración de ALT y AST. En este caso, o si se sospecha la presencia de una lesión hepática causada por fármacos, debe interrumpirse la administración de BARI hasta que se descarte este diagnóstico.¹

En los pacientes que recibieron tratamiento con BARI no se notificó ningún caso que cumpliera los criterios de la ley de Hy.²

Elevaciones de los analitos hepáticos con la administración de baricitinib en el programa de desarrollo clínico de artritis reumatoide

Conjunto de datos de todos los pacientes con AR que recibieron BARI

En el conjunto de análisis de los datos de todos los pacientes con AR que recibieron BARI se incluyeron los datos de 3770 pacientes que recibieron este fármaco en distintas dosis en un estudio de fase 1, tres estudios de fase 2 y cinco estudios de fase 3 (RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BALANCE). Se incluyeron los datos de un estudio de prolongación a largo plazo (RA-BEYOND):

• un total de 10.127 PAE,

• exposición media de 3,1 años,

• exposición máxima de 6,9 años, y  

• datos hasta el 13 de febrero de 2018.^3,4

La proporción de pacientes que presentaron elevación de la concentración de ALT

• ≥3 veces el LSN fue del 4,3 %

• ≥5 veces el LSN fue del 1,3 %, y

• ≥10 veces el LSN fue del 0,3 %.¹

La proporción de pacientes que presentaron elevación de 

• la concentración de AST ≥3 veces el LSN fue del 2,5 %

• la bilirrubina total ≥2 veces el LSN fue del 0,1 %, y

• FA ≥1,5 veces el LSN fue del 6,0 %.¹

Conjunto de datos de 7 estudios comparativos con un placebo

En el conjunto de datos agrupados de 7 estudios se incluyeron los datos de pacientes con AR aleatorizados al tratamiento con BARI 4 mg (N = 1142, PAE = 471,8) o con el placebo (N = 1215, PAE = 450,8) de tres estudios de fase 2 y de cuatro estudios de fase 3 (RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON y RA-BALANCE). Los pacientes del grupo del placebo podían haber recibido un tratamiento de base con MTX u otros FARME convencionales. Los períodos de evaluación fueron

• el período comparativo con un placebo de 12 semanas de duración en los estudios de fase 2

• 16 semanas del tratamiento asignado antes de la administración de un tratamiento de rescate en los estudios de fase 3, y

• 24 semanas del tratamiento asignado o hasta el tratamiento de rescate en los estudios de fase 3.³

Los datos correspondientes a BARI 2 mg (N = 479, PAE = 185,8) se obtuvieron a partir de cuatro de estos estudios en los que los pacientes podían ser aleatorizados a los grupos de BARI 2 mg y BARI 4 mg (en dos estudios de fase 2 y en los estudios RA-BUILD y RA-BEACON).³

ALT ≥3 veces el LSN

La proporción de pacientes que presentaron una concentración de ALT ≥3 veces el LSN fue del

• 1,5 % en el grupo de BARI 4 mg

• 1,5 % en el grupo de BARI 2 mg, y

• 1,2 % en el grupo del placebo.^1,2

AST ≥3 veces el LSN

La proporción de pacientes que presentaron una concentración de AST ≥3 veces el LSN fue del

• 1,1 % en el grupo de BARI 4 mg

• 1,3 % en el grupo de BARI 2 mg, y

• 1,1 % en el grupo del placebo.¹

Bilirrubina total ≥2 veces el LSN

La proporción de pacientes que presentaron valor de bilirrubina total ≥2 veces el LSN fue del

• 0 % en el grupo de BARI 4 mg

• 0 % en el grupo de BARI 2 mg, y

• 0,1 % en el grupo del placebo.¹

FA ≥1,5 veces el LSN

La proporción de pacientes que presentaron una concentración de FA ≥1,5 veces el LSN fue del

• 4,9 % en el grupo de BARI 4 mg

• 2,5 % en el grupo de BARI 2 mg, y

• 4,9 % en el grupo del placebo.¹

Información de la ficha técnica

En pacientes tratados con baricitinib se notificaron aumentos en la actividad en sangre de la alanina transaminasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) dependientes de la dosis en comparación con placebo. En menos del 1% de los pacientes de los ensayos clínicos se notificaron aumentos en ALT y en AST ≥ 5 y ≥ 10 x límite superior normal (LSN). En los ensayos clínicos de artritis reumatoides en pacientes naïve, la combinación con metotrexato tuvo como resultado un aumento de la frecuencia en las elevaciones de transaminasas hepáticas en comparación con baricitinib en monoterapia.⁵

Si se observan aumentos de ALT o AST durante el control rutinario del paciente y se sospecha daño hepático inducido por medicamentos, se debe interrumpir temporalmente el tratamiento con baricitinib hasta que este diagnóstico se excluya.⁵

En ensayos clínicos controlados, durante un período de 16 semanas, el aumento de AST ≥ 3 x LSN fue reportado de manera poco frecuente (≥ 1/1.000 to < 1/100 ) y el aumento de ALT ≥ 3 x LSN fue reportado de manera frecuente (≥ 1/100 to < 1/10).

La frecuencia de ALT ≥3 x LSN está basada en la integración de los ensayos clínicos en artritis reumatoide y en dermatitis atópica. En los pacientes tratados con baricitinib en los ensayos clínicos en dermatitis atópica, estos acontecimientos adversos fueron poco frecuentes.⁵

Elevación de las transaminasas hepáticas

En ensayos controlados en artritis reumatoide de hasta 16 semanas, se observaron aumentos en la alanina transaminasa (ALT) y en la aspartato transaminasa (AST) ≥ 3 x límite superior de la normalidad (LSN) en

• el 1,4 % y el 0,8 % de los pacientes tratados con baricitinib, en comparación con

• el 1,0 % y el 0,8 %, respectivamente, de los pacientes que recibieron un placebo.⁵

En pacientes naïve, la combinación de baricitinib con medicamentos potencialmente hepatotóxicos, tales como metotrexato, tuvo como resultado un aumento en la frecuencia de estas elevaciones. Durante un periodo de hasta 52 semanas, la frecuencia de las elevaciones de ALT y AST ≥ 3 x LSN fue

• mayor para el tratamiento en combinación de metotrexato y baricitinib (7,5 % y 3,8 %),

• en comparación con metotrexato solo (2,9 % y 0,5 %)

• o baricitinib solo (1,9 % y 1.3 %).⁵

En ensayos controlados en dermatitis atópica de hasta 16 semanas, se observaron con poca frecuencia aumentos en la ALT y en la AST ≥ 3 x LSN en el 0,2 % y 0,5 % de los pacientes tratados con baricitinib 4 mg en comparación con el 0,8 % y el 0,8 %, respectivamente, de los pacientes tratados con placebo.⁵

En ambas indicaciones, también se notificaron aumentos en la actividad en sangre de ALT y AST dependientes de la dosis en ensayos extendidos más allá de la semana 16. La mayoría de los casos de elevaciones de las transaminasas hepáticas fueron asintomáticos y transitorios. El patrón y la incidencia de las elevaciones de la ALT/AST se mantuvieron estables a lo largo del tiempo, incluso en el estudio de extensión a largo plazo.⁵

Referencias

1. Datos de archivo, Eli Lilly and Company y/o una de sus filiales.

2. Smolen JS, Genovese MC, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib in patients with active rheumatoid arthritis with over 2 years median time in treatment [published online September 15, 2018]. J Rheumatol. https://dx.doi.org/10.3899/jrheum.171361

3. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 3 years of treatment: an updated integrated safety analysis. Lancet Rheumatol. 2020;2(6):E347-E357. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30032-1

4. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 7 years: an updated integrated safety analysis. Presented as an oral presentation at: European League Against Rheumatism (EULAR) Annual Meeting; June 12-15, 2019; Madrid, Spain.

5. Olumiant [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

Glosario

ALT = alanina aminotransferasa

PAE = pacientes-años de exposición

AR = artritis reumatoide

AST = aspartato aminotransferasa

BARI = baricitinib

FA = fosfatasa alcalina

FARME = fármaco antirreumático modificador de la enfermedad

LSN = límite superior de la normalidad

MTX = metotrexato