Olumiant® (baricitinib): Efectos notificados por el paciente sobre la función física

Ficha técnica

El tratamiento con 4 mg de baricitinib, solo o en combinación con FAMEc, tuvo como resultado mejorías significativas en todos los componentes individuales de respuesta ACR, incluyendo el número de articulaciones dolorosas e inflamadas, evaluaciones globales por el paciente y por el médico, HAQ-DI, evaluación del dolor y PCR, en comparación con placebo o MTX en monoterapia. En el ensayo RA-BEAM, el tratamiento con baricitinib tuvo como resultado una mejora significativa en las evaluaciones globales por el paciente y por el médico, HAQ-DI, evaluación del dolor y PRC en las semanas 12, 24 y 52, en comparación con adalimumab.¹

Cuestionario de evaluación de la salud-Índice de discapacidad

En los estudios de fase 3 se evaluó la función física mediante el HAQ-DI.

Consulte en la Tabla 1. Características de diseño del estudio y características basales de los pacientes un resumen de las características de diseño del estudio y las características de los valores iniciales de los pacientes de cada estudio de fase 3.

El HAQ-DI consistía en 24 ítems bajo 8 campos, tales como:

• vestirse y asearse

• levantarse

• comer

• caminar

• higiene

• alcanzar

• agarrar, y

• actividades.^2-4

Se realizó un promedio de las puntuaciones de los campos para calcular una puntuación del índice de 0 a 3. Las puntuaciones más bajas reflejaban una mejor función física. Se evaluaron también los cambios de la puntuación HAQ-DI en el contexto de una MDCI de 0,22.^5-8

Mejorías tempranas en la función física comunicadas por el paciente mantenidas a lo largo del tiempo

Estudio RA-BEGIN

En el estudio RA-BEGIN se evaluó a pacientes que:

• no habían recibido ningún tratamiento anterior con MTX o recibieron un tratamiento limitado, y

• no habían recibido nunca otros FAME (es decir, eran "naïve"). ⁹

La ficha técnica de baricitinib no incluye a la población de estudio de pacientes sin tratamiento previo con FAMEs del estudio RA-BEGIN. El ensayo RA-BEGIN apoya el tratamiento en la población de pacientes con respuesta inadecuada o intolerancia a otros FAMEs.¹

Cuestionario de evaluación de la salud-Índice de discapacidad

En comparación con la monoterapia con MTX, los pacientes de los grupos tratados con monoterapia con 4 mg de BARI y los tratados con 4 mg de BARI más MTX presentaron mejorías estadísticamente significativas en el HAQ-DI:

• desde la semana 1

• en la semana 24 del objetivo primario o criterio principal de valoración, y

• hasta el final del período del estudio, 52 semanas (panel A de la Figura 1. Cambios en el HAQ-DI a lo largo del tiempo).⁷

En la semana 24 del objetivo primario, la proporción de pacientes que alcanzaron una MDCI de 0,22 fue del:

• 70 % con la monoterapia con MTX;

• 81 % con la monoterapia con BARI (p ≤0,05 frente a MTX), y

• 79 % en el caso de BARI más MTX (p ≤0,05 frente a MTX).⁹

Véase el panel A de la Figura 2. Diferencia mínima clínicamente importante en el HAQ-DI: Porcentaje de pacientes que consiguieron una mejoría de ≥0,22 para los detalles de la MDCI del HAQ-DI hasta la semana 52.

Estudio RA-BEAM

En el estudio RA-BEAM se evaluó a pacientes con una respuesta inadecuada al MTX. La mayoría de los pacientes habían recibido anteriormente por lo menos dos FAMEcs. Los pacientes recibieron MTX como tratamiento de fondo, de manera estable, durante el estudio.¹⁰

Cuestionario de evaluación de la salud-Índice de discapacidad

En comparación con el placebo, los pacientes del grupo que recibió 4 mg de BARI presentaron mejorías estadísticamente significativas en el HAQ-DI:

• desde la semana 1

• en la semana 12 del objetivo primario, y

• hasta el final del peróodo del estudio de 24 semanas (panel B de la Figura 1. Cambios en el HAQ-DI a lo largo del tiempo).⁶

En comparación con ADA, los pacientes del grupo que recibió 4 mg de BARI presentaron mejorías estadísticamente significativas en el HAQ-DI:

• desde la semana 4

• en la semana 12 del objetivo primario, y

• hasta el final del período del estudio de 52 semanas (panel B de la Figura 1. Cambios en el HAQ-DI a lo largo del tiempo).⁶

En la semana 12 del objetivo primario, la proporción de pacientes que alcanzaron una MDCI de 0,22 fue del:

• 58 % en el caso del placebo;

• 75 % en el caso de 4 mg de BARI (p ≤0,001 frente al placebo; no significativo frente a ADA), y

• 71 % en el caso de ADA (p ≤0,001 frente al placebo).¹⁰

Véase el panel B de la Figura 2. Diferencia mínima clínicamente importante en el HAQ-DI: Porcentaje de pacientes que consiguieron una mejoría de ≥0,22 para los detalles de la MDCI del HAQ-DI hasta la semana 52.

Estudio RA-BUILD

En el estudio RA-BUILD se evaluó a pacientes con una respuesta inadecuada a FAMEcs. De los pacientes aleatorizados para recibir BARI o placebo:

• el 49 % recibió MTX como tratamiento estable de fondo,

• el 23 % recibió una combinación con otro FAMEcs,

• el 16 % recibió un único FAMEcs -distinto de MTX- simultáneamente, y

• el 7 % no recibió ningún FAMEcs de forma simultánea.¹¹

Cuestionario de evaluación de la salud-Índice de discapacidad

En comparación con el placebo, los pacientes de los grupos que recibieron 4 mg y 2 mg de BARI presentaron mejorías estadísticamente significativas en el HAQ-DI:

• desde la semana 1 en el caso de 4 mg de BARI,

• desde la semana 8 en el caso de 2 mg de BARI,

• en la semana 12 del objetivo primario con ambas dosis, y

• hasta el final del estudio de 24 semanas con ambas dosis (panel C de la Figura 1. Cambios en el HAQ-DI a lo largo del tiempo).⁵

En la semana 12 del objetivo primario, la proporción de pacientes que alcanzaron una MDCI de 0,22 fue del:

• 54 % en el caso del placebo,

• 69 % en el caso de 2 mg de BARI (p ≤0,001 frente al placebo), y

• 64 % en el caso de 4 mg de BARI (p ≤0,05 frente al placebo).¹¹

Véase el panel C de la Figura 2. Diferencia mínima clínicamente importante en el HAQ-DI: Porcentaje de pacientes que consiguieron una mejoría de ≥0,22 para los detalles de la MDCI del HAQ-DI hasta la semana 24.

Estudio RA-BEACON

En el estudio RA-BEACON se evaluó a pacientes:

• con AR refractaria al tratamiento, y

• una respuesta inadecuada a uno o más inhibidores del TNF.¹²

Estos pacientes recibieron anteriormente tratamiento con 1 (42 %), 2 (30 %), o ≥3 (27 %) FAMEb. Además, el 38 % también había recibido por lo menos un FAMEb que no era un inhibidor del TNF. Durante el estudio se precisó la administración concomitante de FAMEcs de fondo.¹²

Cuestionario de evaluación de la salud-Índice de discapacidad

En comparación con el placebo, los pacientes de los grupos que recibieron 4 mg y 2 mg de BARI presentaron mejorías estadísticamente significativas en el HAQ-DI:

• desde la semana 1 en el caso de ambas dosis,

• en la semana 12 del objetivo primario con ambas dosis, y

• hasta el final del estudio de 24 semanas con ambas dosis (panel D de la Figura 1. Cambios en el HAQ-DI a lo largo del tiempo).⁸

En la semana 12 del objetivo primario, la proporción de pacientes que alcanzaron una MDCI de 0,22 fue del:

• 43 % en el caso del placebo;

• 59 % en el caso de 2 mg de BARI (p ≤0,01 frente al placebo), y

• 67 % en el caso de 4 mg de BARI (p ≤0,001 frente al placebo).¹²

Véase el panel D de la Figura 2. Diferencia mínima clínicamente importante en el HAQ-DI: Porcentaje de pacientes que consiguieron una mejoría de ≥0,22 para los detalles de la MDCI del HAQ-DI hasta la semana 24.

El control de la actividad de la enfermedad puede afectar a la normalización de la función física

En los análisis descriptivos a posteriori de los estudios RA-BEAM y RA-BEGIN se evaluó la repercusión del control de la enfermedad en la normalización de la actividad física.¹³

Parámetros de evaluación

Los 1228 pacientes evaluados en el estudio RA-BEAM se distribuyeron en grupos a los que se administró:

• placebo más MTX (n = 448),

• ADA más MTX (n = 309), y

• 4 mg de BARI más MTX (n = 471).¹³

Los 543 pacientes evaluados en el estudio RA-BEGIN se distribuyeron en grupos a los que se administró:

• monoterapia con MTX (n = 190),

• monoterapia con 4 mg de BARI (n = 156), y

• 4 mg de BARI más MTX (n = 197).¹³

Las puntuaciones del índice de actividad de la enfermedad clínica clasificaron el control de la enfermedad como:

• remisión, definida como CDAI ≤2,8

• actividad baja de la enfermedad o CDAI >2,8 a ≤10

• actividad moderada de la enfermedad o CDAI >10 a ≤22, y

• actividad alta de la enfermedad o CDAI >22.¹³

La normalización de la función física se definió como una puntuación HAQ-DI de <0,5.¹³

Se usó la traslación del último dato para imputar valores ausentes del HAQ-DI.¹³

Análisis del estudio RA-BEAM

Entre los pacientes que recibieron ADA más MTX y después consiguieron la remisión, se notificó la función física normal en:

• el 73 % (16/22) en la semana 12, y

• el 69 % (27/39) en la semana 24.¹³

Entre los pacientes que recibieron 4 mg de BARI más MTX y después consiguieron la remisión, se notificó la función física normal en:

• el 65 % (26/40) en la semana 12, y

• el 73 % (55/75) en la semana 24.¹³

Análisis del estudio RA-BEGIN

Entre los pacientes que recibieron monoterapia con MTX y después consiguieron la remisión, se notificó la función física normal en:

• el 79 % (11/14) en la semana 12, y

• el 82 % (18/22) en la semana 24.¹³

Entre los pacientes que recibieron monoterapia con 4 mg de BARI y después consiguieron la remisión, se notificó la función física normal en:

• el 91 % (20/22) en la semana 12, y

• el 82 % (28/34) en la semana 24.¹³

Entre los pacientes que recibieron 4 mg de BARI más MTX y después consiguieron la remisión, se notificó la función física normal en:

• el 77 % (30/39) en la semana 12, y

• el 91 % (42/46) en la semana 24.¹³

Tabla 1. Características de diseño del estudio y características basales de los pacientes^9-12,14

DISEÑO DEL ESTUDIO	RA-BEGIN (N = 584)	RA-BEAM (N = 1305)	RA-BUILD (N = 684)	RA-BEACON (N = 527)
Tipos de pacientes	Naïve a FAME	MTX-RI	FAMEcs-RI	TNFi-RI
Con FAME de fondo	Ninguno	MTX	FAMEc permitidos pero no necesarios	FAMEc
Criterios de inclusión sobre TJC y SJC	≥6 TJC, ≥6 SJC
Criterios de inclusión de hsCRP	≥3,6 mg/l	≥6,0 mg/l	≥3,6 mg/l	≥3,0 mg/l
Criterios de inclusión relativos a erosión articular/FR/ACPA	FR o ACPA+	≥3 erosiones o 1‑2 erosiones si FR/ACPA positivo	Ninguno	Ninguno
Objetivo primario	ACR20 semana 24	ACR20 semana 12	ACR20 semana 12	ACR20 semana 12
Duración del estudio	52 semanas	52 semanas	24 semanas	24 semanas
Primera oportunidad de tratamiento de rescate (según necesidades)	Semana 24	Semana 16	Semana 16	Semana 16
VALORES DE REFERENCIA	RA-BEGIN	RA-BEAM	RA-BUILD	RA-BEACON
Edad, valor medio (DE) en años	49,9 (13)	53,3 (12)	51,8 (12)	55,7 (11)
Mujeres, n (%)	425 (73)	1008 (77)	560 (82)	431 (82)
Duración de los síntomas de la AR desde el inicio, valor medio (DE) en años	2,6 (5)	10,1 (9)	7,5 (8)	14,0 (9)
ACPA + (>10 U/ml), n (%)	527 (90)	1146 (88)	504 (74)	368 (70)
FR + (>14 UI/ml), n (%)	562 (96)	1191 (91)	521 (76)	386 (73)
≥1 erosión articular, n (%)	380 (65)	NCa	502 (74)	NC
FAMEcs previo, n (%)
Ninguno	533 (91)	NP	NP	NP
Uno	51 (9)b	600 (46)	298 (44)	212 (40)
Dos	0	412 (32)	210 (31)	153 (29)
≥ Tres	0	292 (22)	171 (25)	161 (31)
Uso de corticoesteroides, n (%)	206 (35)	766 (59)	346 (51)	304 (58)
HAQ-DI (0-3), media (DE)	1,6 (0,7)	1,6 (0,7)	1,5 (0,6)	1,7 (0,6)
TJC (68), media (DE)	27 (15)	23 (13)	24 (14)	29 (16)
SJC (66), media (DE)	16 (10)	15 (9)	13 (8)	17 (11)
VSG (mm/h), media (DE)	52 (27)	49 (26)	43 (24)	47 (25)
PCRus (mg/l), media (DE)	24 (26)	21 (22)	17 (19)	20 (24)
DAS28-VSG, media (DE)	6,6 (1,0)	6,4 (1,0)	6,2 (1,0)	6,6 (1,0)
DAS28-PCRus (mg/l), media (DE)	5,9 (1,0)	5,7 (0,9)	5,6 (0,9)	5,9 (1,0)

Abreviaturas: ACPA = anticuerpos antipéptidos cíclicos citrulinados; ACR20 = criterio de respuesta del 20 % del ACR; AR = artritis reumatoide; DAS28-VSG = índice de actividad de la enfermedad en 28 articulaciones basado en la velocidad de sedimentación globular; DAS28-hsCRP = índice de actividad de la enfermedad en 28 articulaciones basado en la proteína C reactiva de alta sensibilidad; FAME = fármaco antirreumático modificador de la enfermedad; FAMEcs = fármaco antirreumático modificador de la enfermedad convencional; FR = factor reumatoide; HAQ-DI = puntuación del Cuestionario de evaluación de la salud-Índice de discapacidad; MTX = metotrexato; NC = no comunicado; NP = no procede; PCRus = proteína C reactiva ultrasensible; RI = paciente con respuesta inadecuada; SJC = recuento de articulaciones hinchadas; TJC = recuento de articulaciones doloridas; TNFi = inhibidores del factor de necrosis tumoral; VSG = velocidad de sedimentación globular.

Nota: Los datos de la tabla se basan en una modificación de la población estudiada con un análisis por intención de tratar.

^a Según los criterios de inclusión del estudio, todos los pacientes tenían 1 o 2 erosiones articulares y seropositividad o más de 3 erosiones articulares al iniciar el estudio.

^b Según el protocolo, los pacientes podían haber recibido hasta 3 dosis de MTX antes de la inclusión.

Figura 1. Cambios en el HAQ-DI a lo largo del tiempo^9-12

Abreviaturas: HAQ-DI = puntuación del Cuestionario de evaluación de la salud-Índice de discapacidad; MC = mínimos cuadrados; MTX = metotrexato.
Valor de p frente al placebo (o MTX en el estudio RA-BEGIN): *** p ≤0,001, ** p ≤0,01, * p ≤0,05.
Valor de p frente al adalimumab: +++ p ≤0,001, ++ p ≤0,01, + p ≤0,05.

Figura 2. Diferencia mínima clínicamente importante en el HAQ-DI: Porcentaje de pacientes que consiguieron una mejoría de ≥0,22^9-12

Abreviaturas: BARI = baricitinib; HAQ-DI = puntuación del Cuestionario de evaluación de la salud-Índice de discapacidad; MDCI = mínima diferencia clínicamente importante; MTX = metotrexato.
Valor de p frente al placebo (o MTX en el estudio RA-BEGIN): *** p ≤0,001, ** p ≤0,01, * p ≤0,05.
Valor de p frente al adalimumab: ++ p ≤0,01, + p ≤0,05.

 

Referencias

1. Olumiant [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

2. Fries JF, Spitz P, Kraines RG, Holman HR. Measurement of patient outcome in arthritis. Arthritis Rheumatol. 1980;23(2):137-145. http://dx.doi.org/10.1002/art.1780230202

3. Ramey DR, Fries JF, Singh G. The Health Assessment Questionnaire 1995: status and review. In: Spiker B, editor. Quality of Life and Pharmacoeconomics in Clinical Trials. 2nd ed. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven; 1996:227-237. https://www.niehs.nih.gov/research/resources/assets/docs/haq_instructions_508.pdf

4. Bruce B, Fries JF. The Health Assessment Questionnaire (HAQ). Clin Exp Rheumatol. 2005;23(suppl 39):14-18. http://www.clinexprheumatol.org/article.asp?a=2681

5. Emery P, Blanco R, Maldonado Cocco J, et al. Patient-reported outcomes from a phase III study of baricitinib in patients with conventional synthetic DMARD-refractory rheumatoid arthritis. RMD Open. 2017;3(1):e000410. http://dx.doi.org/10.1136/rmdopen-2016-000410

6. Keystone EC, Taylor PC, Tanaka Y, et al. Patient-reported outcomes from a phase 3 study of baricitinib versus placebo or adalimumab in rheumatoid arthritis: Secondary analyses from the RA-BEAM study. Ann Rheum Dis. 2017; [epub ahead of print]. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2017-211259

7. Schiff M, Takeuchi T, Fleischmann R, et al. Patient-reported outcomes of baricitinib in patients with rheumatoid arthritis and no or limited prior disease-modifying antirheumatic drug treatment. Arthritis Res Ther. 2017;19(1):208. https://doi.org/10.1186/s13075-017-1410-1

8. Smolen JS, Kremer JM, Gaich CL, et al. Patient-reported outcomes from a randomised phase III study of baricitinib in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to biological agents (RA-BEACON). Ann Rheum Dis. 2017;76(4):694-700. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-209821

9. Fleischmann R, Schiff M, van der Heijde D, et al. Baricitinib, methotrexate, or combination in patients with rheumatoid arthritis and no or limited prior disease-modifying antirheumatic drug treatment. Arthritis Rheumatol. 2017;69(3):506-517. http://dx.doi.org/10.1002/art.39953

10. Taylor PC, Keystone EC, van der Heijde D, et al. Baricitinib versus placebo or adalimumab in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2017;376(7):652-662. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1608345

11. Dougados M, van der Heijde D, Chen YC, et al. Baricitinib in patients with inadequate response or intolerance to conventional synthetic DMARDs: results from the RA-BUILD study. Ann Rheum Dis. 2017;76(1):88-95. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-210094

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13. de Vlam K, Fautrel B, van de Laar M, et al. Impact of controlling disease activity on regaining normal physical function, and achieving no or limited pain in patients with rheumatoid arthritis treated with baricitinib. Abstract presented at: European League Against Rheumatism (EULAR) Annual Meeting; June 13-16, 2018; Amsterdam, Netherlands. http://scientific.sparx-ip.net/archiveeular/index.cfm?searchfor=baricitinib&c=a&view=1&item=2018AB0258

14. Datos de archivo, Eli Lilly and Company y/o una de sus filiales.

Glosario

ADA = adalimumab

AR = Artritis reumatoide

BARI = baricitinib

CDAI = índice de actividad de la enfermedad clínica

FAME = fármaco antirreumático modificador de la enfermedad

FAMEb = fármaco antirreumático modificador de la enfermedad biológico

FAMEcs = fármaco antirreumático modificador de la enfermedad convencional sintético

HAQ-DI = puntuaciones del cuestionario de evaluación de la salud - índice de discapacidad

MDCI = diferencia mínima clínicamente importante

MTX = metotrexato

TNF = factor de necrosis tumoral